Le leucodistrofie tra forma e sostanza

MALATTIE LISOMINALI
Le Leucodistrofie appartenenti al gruppo delle malattie lisosomiali sono malattie genetiche caratterizzate da enzimi lisosomiali anormali.
Il lisosoma è una struttura specializzata della cellula. Contiene molti enzimi la cui funzione è il degrado e il riciclaggio dei nutrienti. Quando il lisosoma non funziona correttamente, le cellule accumulano alcune delle sostanze nutritive che possono causare malattie.
Fanno parte del gruppo:
– Leucodistrofia Metacromatica
– Malattia di Krabbe

LEUCODISTROFIA METACROMATICA
La Leucodistrofia Metacromatica (MLD) rappresenta circa il 20% delle Leucodistrofie individuate da ELA: è una malattia neurodegenerativa causata dal deficit di un enzima lisosomiale chiamato arisulfatase A. Può svilupparsi nell’infanzia, nell’adolescenza o nell’età adulta ed è caratterizzata da una rapida demielinizzazione del sistema nervoso centrale e periferico associata ad un accumulo di sulfatidi nel cervello e nei reni. La malattia è ereditaria e viene trasmessa come carattere autosomico recessivo. Così, per una coppia i cui membri siano entrambi portatori della mutazione, il rischio di concepire un figlio malato è del 25% per ogni gravidanza. Si stima che questa malattia colpisca un bambino ogni 45.000.

MALATTIA DI KRABBE
La malattia di Krabbe o leucodistrofia cellulare globoide è una malattia autosomica recessiva risultante da una carenza della galattosilceramidasi (o galattocérébrosidase), un enzima lisosomiale coinvolto nel catabolismo di una componente lipidica importante della mielina.
La frequenza della malattia in Francia è nell’ordine di 1/150 000 nati.
La patologia provoca la diemelinizzazione del sistema nervoso centrale e periferico.
Nella maggior parte dei casi si sviluppa durante il primo anno di vita e progredisce in modo rapido. La malattia può svilupparsi anche tardivamente nel bambino, nell’adolescente e nell’adulto. In questi casi, il periodo di evoluzione è variabile.
La forma infantile “classica” rappresenta l’85-90% dei casi. I sintomi iniziali sono irritabilità e ipertonia con iperestesia in aumento e segni di neuropatia periferica.
Successivamente, sono frequenti le crisi ipertoniche e possono verificarsi frequenti crisi epilettiche. Ad uno stadio più avanzato compaiono cecità, sordità, stato vegetativo e, infine, ipotonia.
Nelle forme ad esordio tardivo, i primi segnali riguardano difficoltà di deambulazione (atassia o paraparesi spastica), emiplegia, disturbi della vista, con o senza neuropatia periferica. Il deterioramento mentale è variabile (di solito è assente nelle forme adulte). Il gene della galatto-silceramidasi, che si trova in 14q31, è stato identificato. Le “cellule globoidi” originatesi nei macrofagi sono patognomoniche della malattia indotta da galactosylceramide non alterata. La scomparsa precoce di oligodendrociti sembra essere dovuta all’accumulo di un metabolita citotossico (galactosylsphingosine o psychosine).
Fonte: Orphanet

MALATTIE PERISOMALI
Le Leucodistrofie appartenenti al gruppo delle malattie perisomali sono malattie genetiche caratterizzate da anomalie degli enzimi perisomali.
Il perossisomio è una struttura specializzata del genoma della cellula-libera responsabile della disintossicazione della cellula, in particolare, della ripartizione degli acidi grassi a catena molto lunga. Il malfunzionamento dei perossisomi porta all’accumulo di specifiche molecole nelle cellule. Ciò può rappresentare la causa della malattia.
Fanno parte del gruppo:
– Adrenoleucodistrofia (ALD) / Adrenomieloneuropatia (AMN)
– Malattie degli adulti di Refsum
– Sindrome di Zellweger
– Adrenoleucodistrofia neonatale
– Malattia infantile di Refsum

ADRENLEUCODISTROFIA (ALD) / ADRENOMIELONEUROPATIA(AMN)
L’Adrenoleucodistrofia è il tipo di leucodistrofia più comune: colpisce circa il 30% dei casi individuati da ELA. Si tratta di una malattia genetica legata al cromosoma X. Può esordire nell’infanzia, nell’adolescenza o nell’età adulta. È caratterizzata da progressiva demielinizzazione del sistema nervoso centrale e periferico associato ad insufficienza surrenalica e all’accumulo di acidi grassi a lunga stringa nel corpo (VLCFA, acidi grassi con numero di carbonio superiore a 22). La sua frequenza è di 1 su 17.000 nascite. L’ Adrenomieloneuropatia (o AMN) è la forma della malattia negli adulti.

LE VARIE FORME DELL’ADRENOLEUCODISTROFIA (ALD)
Negli Uomini:
– Forme cerebrali infiammatorie demielinizzanti (sviluppo dai 5 ai 12 anni)
– Forme cerebrali non infiammatorie demielinizzanti (sviluppo dai 10 ai 15 anni)
– Adrenomieloneuropatia (sviluppo dai 20 ai 60 anni)
– A drenomieloneuropatia cerebrale complicata da infiammazioni demielinizzanti (sviluppo dai 20 ai 45 anni)
– Insufficienza surrenalica – morbo di Addison – (sviluppo dai 5 ai 40 anni)
– Insufficienza testicolare (sviluppo oltre i 20 anni)
Nelle Donne:
– Adrenomieloneuropatia (sviluppo dai 40 ai 50 anni)

FORME CEREBRALI DEMIELINIZZANTI
Colpiscono i ragazzi tra i 5 ed i 12 anni e il 35% degli uomini tra i 20 e i 40 anni. Le donne con la mutazione (o portatrici) non sono interessate.

Forme cerebrali demielinizzanti del bambino
Si riconoscono tre fasi principali:
1) -fase latente con comparsa di lesioni demielinizzanti ad evoluzione lenta;
2) -fase in cui i segni clinici compaiono contemporaneamente con una grande e rapida progressione delle lesioni che diventano infiammatorie;
3) -fase di stabilizzazione (paziente costretto a letto). Può portare al decesso.
I sintomi clinici dipendono dalla localizzazione delle lesioni di demielinizzazione.

Forme demielinizzanti nel cervello dell’adulto
Il loro sviluppo è identico alle forme cerebrali del bambino, ma il periodo iniziale di incubazione è molto più lungo (5-10 anni). Gli adulti con demielinizzazione cerebrale mostrano segni di lesioni al midollo spinale.

Forme croniche cerebrali
Meno del 5% delle forme demielinizzanti al cervello non porta allo sviluppo dell’infiammazione. Le lesioni demielinizzanti si sviluppano in modo molto graduale.

L’ADRENOMIELONEUROPATIA (AMN)
Questa forma riguarda il 60% degli uomini portatori di una mutazione del gene ABCD1 e il 50% delle donne portatrici di ALD. I primi sintomi compaiono in età compresa tra i 20 e i 50 anni, con un picco tra 20 e 30 anni per gli uomini.
La malattia è caratterizzata dalla comparsa di una paralisi spastica progressiva associata a disturbi dell’equilibrio e disturbi urinari. La paralisi porta a mobilità ridotta, più o meno grave, in 10-15 anni.
Le persone più colpite sono le donne: i primi sintomi compaiono solitamente dopo i 40 anni.
La paralisi spastica può progredire rapidamente: in 5 anni può portare ad un deficit motorio significativo (deambulazione con bastone) ed evolvere gravemente in poco più di 15/20 anni senza possibilità di remissione.
Generalmente, la donna con segni di AMN contrae una forma progressiva della malattia meno grave che negli uomini, ma i dolori sono molto più frequenti e più gravi.
Il 35% degli uomini con AMN sviluppa in un secondo tempo danno cerebrale.
Questo rischio è significativo tra i 20 e i 30 anni. Le donne portatrici non sviluppano mai danni al cervello derivanti da questa malattia.

INSUFFICIENZA SURRENALICA (morbo di Addison)
Circa il 70% dei pazienti ALD sviluppa insufficienza surrenalica. Essa può esordire dopo molti anni oppure durante una delle forme di ALD.
Si può identificare a partire dall’età di 3-4 anni con una colorazione marrone più pronunciata nel viso, nel collo e nel dorso delle mani, cicatrici o pieghe di flessione delle dita, affaticabilità maggiore, disturbi digestivi, nausea o mancanza di appetito.

INSUFFICIENZA TESTICOLARE
Le prove di laboratorio condotte sugli uomini mostrano sovente insufficienza testicolare senza sintomi clinici. Diversamente, le donne non mostrano anomalie della funzione ovarica.

GENETICA, FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e CONSIGLI GENETICO DELL’ALD

Genetica
L’ALD è causata dalla mutazione del gene ABCD1 del cromosoma X (Xq28).
Il gene è stato identificato nel 1993 dall’equipe del Professor Aubourg e del Professor Mandel. Codifica la proteina ALDP, perossisomiale ed appartenente alla famiglia dei trasportatori ABC.
Sembra che questa proteina importi le AGTLC o i suoi derivati nei perossisomi.
Qui questi si deteriorano per ossidazione. Nei pazienti malati di ALD, nelle fibroblastine si osserva un deficit di ossidazione delle AGTLC, ma anche un aumento della trasformazione degli acidi grassi che, probabilmente, contribuisce al sovraccarico del tessuto dell’AGTLC.

Fisiopatologia
La fisiopatologia ha riconosciuto lesioni periferiche, la demielinizzazione cerebrale e l’insufficienza surrenalica. Si sospetta un legame tra l’accumulo abnorme di AGTLC, la demielinizzazione, l’insufficienza surrenalica e la reazione infiammatoria, ma i relativi meccanismi rimangono poco chiari.

Diagnosi
Si basa sul dosaggio di AGTLC nel sangue.
Questo esame identifica la malattia nel 100% dei ragazzi, nell’80% degli uomini e nel 95% nelle donne.
Una donna può essere portatrice ed avere normali livelli plasmatici delle AGTLC.

Consigli Genetici
Sono state identificate più di 600 differenti mutazioni. Con poche eccezioni, ogni famiglia ALD sviluppa una mutazione propria del gene ABCD1.
L’elaborazione di una mappa genetica aiuterà ad identificare:
– i ragazzi ancora asintomatici dal punto di vista neurologico per consigliare loro un trapianto di midollo osseo nella fase precoce della malattia: l’esame richiesto è una Risonanza Magnetica cerebrale ogni 6 mesi a partire dai 4 anni fino ai 12 e, successivamente, ogni anno fino all’età di 45 anni;
– i pazienti ALD con insufficienza surrenalica: in questi casi, il decesso può essere improvviso.
– le donne portatrici: dalla diagnosi prenatale risulta un rischio del 50% di concepire un figlio con una forma di ALD.
Nel caso di figlia femmina, anch’essa può essere, a sua volta, portatrice della malattia.
Gli uomini con ALD non trasmettono la malattia al figlio, ma solitamente trasmettono il gene alle figlie che diverranno portatrici.

TRATTAMENTI PER ALD

Trapianto allogenico di midollo osseo
Si tratta dell’unico trattamento idoneo, se effettuato all’inizio della malattia, a stabilizzare o indurre la regressione delle lesioni cerebrali di demielinizzazione. E‘ inefficace e persino dannoso ad uno stadio avanzato. Il trapianto è possibile solo se il donatore di sangue e di midollo risulta compatibile. Questa procedura è associata ad elevata mortalità: dal 15 al 20%.

Terapia genica per autogenerazione del midollo osseo
L’autogenerazione delle cellule del midollo osseo geneticamente corrette ex vivo potrebbe rappresentare una valida alternativa al midollo osseo allogenico.
Uno studio clinico condotto dal Professor Patrick Aubourg (Inserm U-745, Ospedale Saint Vincent de Paul, Parigi) sta testando gli effetti del trasferimento di midollo osseo autologo con cellule precedentemente corrette mediante l’utilizzo di un virus derivato dall’HIV. Ad oggi, due bambini sono stati trattati con successo: a distanza di due anni dall’inizio del trattamento, la progressione della malattia si è arrestata e non sono stati evidenziati effetti collaterali. I risultati di questo studio clinico sono stati pubblicati sulla rivista Science del 6 novembre 2009.

Trattamento dell’AMN
Si basa sulla gestione della sintomatologia: rieducazione motoria attiva e passiva, trattamento dei disturbi urinari, della spasticità, del dolore, della fatica.
Un trial terapeutico con Riluzole è in corso di valutazione.

Trattamento della insufficienza surrenalica
Si basa sulla somministrazione di idrocortisone o fludrocortisone: questo trattamento orale quotidiano è essenziale e non dovrebbe mai essere sospeso.

Olio di Lorenzo
La dieta si basa su una limitata assunzione di cibo nell’AGTLC e sulla somministrazione dell’olio ricco di acido oleico e acido erucico (“L’olio di Lorenzo”). Aiuta a normalizzare in tre mesi i livelli plasmatici dell’AGTLC. Questo trattamento non ha effetto nelle forme cerebrali dell’ALD e dell’AMN: si potrebbe ridurre il rischio di danno cerebrale, se somministrato prima dei sei anni di età.

Trattamento delle forme cerebrali in fase avanzata
I trattamenti sono solo palliativi: la lotta contro il dolore, la spasticità, il trattamento delle complicanze ortopediche, l’alimentazione tramite sondino gastrico per consentire un adeguato apporto di nutrienti risultano fondamentali per migliorare la qualità della vita dei bambini e degli adulti.

Sostegno psicologico
Deve comprendere non solo il paziente, ma i diversi membri della famiglia.

LA SINDRME DI ZELLWEGER
La patologia è molto rara. È congenita (presente alla nascita) e caratterizzata da una diminuzione o assenza di perossisomi (strutture cellulari che consentono di liberare il corpo dalle sostanze tossiche) nelle cellule di fegato, reni e cervello.
La Sindrome di Zellweger fa parte della famiglia delle malattie genetiche chiamate leucodistrofie che influenzano la crescita della guaina di mielina, il rivestimento di grasso che funge da isolante per le fibre nervose del cervello. La Sindrome cerebro-epato-renale di Zellweger è caratterizzata dalla combinazione di:
– sordio prenatale con anomalie morfogenetiche tra cui un caratteristico dimorfismo facciale e anomalie della migrazione neuronale;
– grave ipotonia neonatale con areflessia ed epilessia senza nessuna mobilità psicomotoria;
– disturbi neuro-sensoriali (cataratta, corioretinite, atrofia ottica, sordità neuro-sensoriale);
– piccoli segni di interpunzione epifisarie nelle ragazze con ipertrofia del clitoride;
– cisti anormali epato-renali con fibrosi epatica-renale o cirrosi e assenza di perossisomi morfologicamente identificabili;
– tutte le funzioni biologiche perossisomali sono carenti (accumulo di acidi grassi a catena dei precursori degli acidi biliari, acido pipecolico, acido fitanico, carenza di sintesi plasmalogena e la generale carenza della proteina beta-ossidazione). Di solito, il decesso avviene nei primi 6 mesi di età.
Fonte: Orphanet

LEUCODISTROFIE CAVITARIE
Le Leucodistrofie Cavitarie sono un gruppo eterogeneo di leucodistrofie caratterizzato da una sostanza diffusa bianca del cervello associata alla dilatazione riconoscibile su MRI.
Fanno parte del gruppo:
– Malattia di Alexander
– Malattia di Canavan
– Sindrome di CACH
– Leucodistrofia con cisti subcorticali megalencefaliche (o MLC)
Il Ceftriaxone favorisce l’eliminazione della proteina mutata e riduce l’espressione genica GFAP.

MALATTIA DI ALEXANDER
La malattia di Alexander appartiene al gruppo delle sindromi neurologiche conosciute come leucodistrofie. La distruzione della materia bianca è accompagnata dalla formazione delle fibre di Rosenthal (gruppi di proteine anomale che si accumulano in cellule denominate astrociti). Recenti scoperte indicano che la maggior parte degli individui (circa il 90%) affetti dalla malattia di Alexander sviluppa una mutazione nel gene che forma la proteina silicea fibrillare (GFAP), la cui presenza è stata rilevata all’interno delle fibre di Rosenthal. Tuttavia, è ancora poco chiaro come la mutazione causi la malattia.
I ricercatori hanno dimostrato che, in un paziente affetto dalla forma adulta della malattia di Alexander, l’assunzione abituale di ceftriaxone, un antibiotico con proprietà neuroprotettive, può arrestare la progressione della malattia e migliorare i sintomi.
Il trattamento riduce la formazione di aggregati con una maggiore eliminazione di proteina GFAP mutata e una diminuzione della sua espressione genica. Queste osservazioni confermano il potenziale terapeutico del ceftriaxone nei pazienti con malattia di Alexander e in altre malattie neurodegenerative che comportano la formazione di aggregati negli astrociti.
Fonte: T. Bacchetta, E. Di Zanni, P. Balbi, P. Bocca, I. Prigione, G.A. Deiana, A. Rezzan, I. Ceccherini, G. Sechi. Exp Cell Res. 2010, 316 (13):2152-65

IL MORBO DI CANAVAN
Il morbo di Canavan, o deficit dell’aspartoacilasi, è una malattia neurodegenerativa autosomica recessiva, spesso mortale durante l’infanzia.
I pazienti risultano normali alla nascita e durante il primo mese di vita.
L’ipotonia assiale e la macrocefalia appaiono tra il secondo ed il quarto mese nella forma infantile, più avanti nella forma giovanile.
Il peggioramento del quadro neurologico è progressivo: spasticità, perdita di contatto, disturbi del sonno, cecità, convulsioni.
La Leucodistrofia è evidenziata con metodi di immagine cerebrale.
La diagnosi viene esperita sulla escrezione urinaria di N-acetilaspartato, che risulta superiore di 50 volte rispetto alla norma.
L’aspartoacilasi, un enzima che converte N-acetilaspartato e aspartato in acido acetico, è deficitario: questo enzima è abbondante nella materia bianca e può anche essere dosato in fibroblasti in coltura.
Si trova negli oligodendrociti, le cellule che sintetizzano la mielina. Il gene che codifica questo enzima si trova sul braccio corto del cromosoma 13. Dispone di 6 esoni spanning 29 kb, il monomero della proteina di 55 kDa ed ha 313 aminoacidi.
Due mutazioni sono state trovate tra gli Ashkenaz (A854G e C693A) e sono responsabili del 97% dei casi osservati in questa popolazione. Altre mutazioni sono state osservate in altre popolazioni.
La diagnosi prenatale si determina con la presenza di N-acetilaspartato nel liquido amniotico o, se la mutazione è nota, attraverso la ricerca nei villi coriali.
La patofisiologia è poco conosciuta: Nacetilaspartato si accumula nella materia bianca a causa del deficit enzimatico ed è specificamente sintetizzato nei neuroni della sostanza grigia in cui l’aspartoacilasi è molto attiva.
La funzione di N-acetilaspartato nel cervello è essenziale sia per l’acqua della pompa molecolare per i neuroni mielinici, sia come gruppo acetile nella sintesi dei lipidi della mielina. Un programma di preVenzione in popolazioni a rischio si basa sulla ricerca di mutazioni eterozigote.
Fonte: Orphanet

SINDROME CACH
Una nuova entità clinicopatologica è stata individualizzata con il termine di sindrome CACH (Atassia infantile con Ipomielinizzazione del Sistema Nervoso Centrale) e VWM (Vanishing White Matter).
– esordio in età compresa tra 2 e 5 anni con sindrome cerebello-spastica, spesso rivelata o aggravata da trauma cranico o banale infezione virale Benin. Mediamente, il decesso sopraggiunge in 5-10 anni dall’evoluzione della malattia;
– comparsa di una sostanza bianca sopratentoriale diffusa, di aspetto cavitario;
– modalità di trasmissione autosomica recessiva;
– aspetto neuropatologico delle Leucodistrofie ortocromatiche cavitarie è l’aumento del numero di oligodendrociti, i quali, a volte, acquisiscono un aspetto schiumoso.
Fino ad oggi, sono stati diagnosticati 148 casi di questa patologia.
All’interno di queste patologie associate al gene anomalo IF2B sono state descritte le forme precoci nella prima infanzia associate a segni extra-neurologici, rapidamente fatali, e sempre più frequenti in forme giovanili e adulte (ovarioleucodystrophie).
La diagnosi si basa sul rilevamento di mutazioni, la maggior parte delle quali si trova nel gene EIF2B5. Non esiste un trattamento specifico al di fuori della “prevenzione” dello stress cellulare.
I corticosteroidi si sono a volte rivelati utili nella fase acuta. La prognosi della disabilità sembra correlata all’età in cui si è verificato l’esordio della malattia.
Fonte: Orphanet

LEUCODISTROFIA CON CISTI SUBCORTINALE MEGALENCEFALICA (MLC)
La Leucodistrofia con cisti subcorticale megalencefalica (MLC) è una forma rara di Leucodistrofia.
Le manifestazioni cliniche sono ad esordio precoce: atassia seguita da segni piramidali e deterioramento mentale e progressivo.
La prevalenza non è nota, ma la malattia è più comune nelle popolazioni con elevata consanguineità.
Questa sindrome è caratterizzata da megalencefalia e si sviluppa durante i primi anni di vita.
La risonanza magnetica (MRI) ha mostrato una grave insufficienza della sostanza bianca, anche se le manifestazioni neurologiche durante i primi stadi della malattia sono relativamente moderate.
La MRI ha evidenziato anche cisti nei lobi temporali e nelle regioni frontoparietali subcorticali.
Queste anomalie neurologiche gravi sono sostanzialmente in concomitanza con i segni clinici più moderati rispetto a quelli trovati in altre forme di Leucodistrofie nei bambini.
Nelle fasi successive della malattia sembra rallentare il deterioramento cognitivo che contribuisce significativamente alla disabilità totale.
Le prime difficoltà di apprendimento si osservano già nei primi anni di scolarizzazione.
La MLC è una malattia trasmessa in modo autosomico recessivo. Le mutazioni nel gene MLC1 (22q13.3), la cui funzione è ancora sconosciuta, sono state identificate in famiglie con origini etniche diverse.
Non esiste una terapia specifica per la MLC.
Il sostegno si basa su fisioterapia, stimolazione psicomotoria e trattamento delle crisi epilettiche.
Fonte: Orphanet

LEUCODISTROFIE NON CLASSIFICATE

Sindrome di Aicardi-Goutières
Panoramica
Nel 1984, Jean Aicardi e Françoise Goutières, due neurologi francesi, hanno descritto una malattia genetica del cervello che si sviluppa nell’infanzia e imita le caratteristiche delle infezioni virali tra i bambini nel grembo materno. Gli studi clinici di questa malattia, ora conosciuta come Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS), includono:
– accumulo di calcio (calcificazione) nel cervello, osservato attraverso la scansione;
– modificazioni nella materia bianca del cervello e nel midollo spinale, osservate con MRI;
– alti livelli di globuli bianchi, l’interferone-alfa e pterins (proteine che combattono l’infezione virale) nel liquido cerebrospinale, verificabile con prelievo lombare;
– lesioni simili a quelle del congelamento alle mani e ai piedi

GENETICA
Finora sono stati identificati cinque geni differenti i quali, se alterati mediante modificazione/mutazione genetica, possono causare l’AGS. Per quanto ne sappiamo, nella stessa famiglia è coinvolto soltanto un gene.

PRESENTAZIONE CLINICA
Esistono due modalità per identificare l’AGS. Alcuni bambini, soprattutto quelli con mutazioni AGS1, hanno problemi alla nascita o poco dopo. Le caratteristiche includono difficoltà alimentari, anormali segni neurologici, anomalie nelle piastrine e nel fegato. Al contrario, gli altri bambini, spesso quelli con mutazioni AGS2, si sviluppano normalmente durante le prime settimane o i primi mesi di vita. Devono poi affrontare l’improvvisa apparizione di un periodo di intensa irritabilità, pianto per ore, sonno limitato e sviluppo di febbre senza infezione. Dopo pochi mesi, la malattia sembra fermarsi.
Molti individui con AGS sono ancora stabili nella tarda adolescenza. Le caratteristiche neurologiche principali dell’AGS comprendono problemi di apprendimento, rigidità degli arti con scarso controllo del tronco e della testa, tono muscolare anormale (distonia). Anche se i problemi neurologici osservati nell’AGS sono spesso gravi, un certo numero di bambini, in genere quelli con mutazioni AGS2, mostra buone capacità di comunicazione e altre funzioni neurologiche.

GENETICA
La Sindrome di Aicardi-Goutières è di solito una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva. Ciò significa che, per una coppia con un figlio affetto, vi è un rischio del 25% di concepire un altro bambino ammalato.

DIAGNOSI PRENATALE
La disponibilità di test genetici ci permette di confermare la diagnosi di AGS nella maggior parte dei casi, ma non in tutte le famiglie. E‘ importante sottolineare la possibilità di recidiva in considerazione del rischio di 1 a 4. Per alcune coppie, se entrambe le mutazioni possono essere identificate nel loro bambino, è possibile proporre uno screening nel corso di una successiva gravidanza o una nuova tecnica chiamata diagnosi genetica preimpianto.
Come possono causare l’AGS le modificazioni nei geni TREX1, RNASEH2A/B/C e SAMHD1?
Questi geni producono molecole conosciute come chimico nucleasi che degradano il DNA e l’RNA. Durante il normale ciclo delle nostre cellule, la nucleasi purifica naturalmente i rifiuti prodotti da DNA e RNA. L’alterazione di questo processo può portare l’organismo a produrre una risposta immunitaria contro i suoi stessi DNA e RNA. Ciò spiegherebbe perché le caratteristiche cliniche dell’AGS e dell’infezione virale sono simili e perché osserviamo alti livelli di interferone-alfa, un agente antivirale, in bambini con AGS. L’interferone-alfa e il degrado dell’acido nucleico sembrano, inoltre, essere cruciali nel prevenire lo sviluppo di una risposta immunitaria, contro i suoi stessi tessuti, nelle malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (SLE/lupus).

TRATTAMENTI
Attualmente, una volta che il bambino ha subito danni significativi al cervello, non esiste alcun trattamento per ripararli.
Tuttavia, se il trattamento fosse avviato in una fase precoce della malattia, la terapia potrebbe rivelarsi estremamente utile: il trattamento può essere lo stesso utilizzato nelle Leucodistrofie e nelle malattie infiammatorie.

RICERCA
Abbiamo lavorato sull’AGS nel corso degli ultimi dieci anni ed ora il nostro laboratorio è dedicato allo sviluppo di cure per la malattia. La comprensione della base genetica e della patologia cellulare dell’AGS offrono nuove prospettive sulle tracce principali della risposta immunitaria innata. Molti laboratori interessati a malattie autoimmuni hanno, pertanto, preso atto che l’AGS può insegnare loro qualcosa delle malattie che stanno studiando (come il lupus). L’implicazione di questi gruppi di ricerca in questa “ricerca unificata” significa che possiamo ragionevolmente attenderci un progresso della nostra comprensione dell’AGS nei prossimi anni. Crediamo che la comprensione della malattia ci permetterà di fornire trattamenti efficaci.

PROFESSOR CROW YANICK, UNIVERSITÀ DI MANCHESTER, REGNO UNITO

Leucodistrofie indeterminate

La difficile diagnosi delle Leucodistrofie indeterminate
La diagnosi della leucodistrofia di causa indeterminata viene delineata dopo l’esclusione di altre malattie del genere: risulta, pertanto, indispensabile un primo esame diagnostico eseguito con la Risonanza Magnetica.
Le Leucodistrofie indeterminate possono riguardare:
-anomalie della sostanza bianca di origine non genetica, ma circolatoria, infettiva, tossica o infiammatoria;
– Variazione del segnale della sostanza bianca osservata in molte malattie genetiche e metaboliche. In particolare, nessun deficit primario di mielina.
Studi clinici, risonanza magnetica e alcune prove specifiche utilizzate più spesso per eliminare tali dubbi, a volte non sono sufficienti.
L’indagine deve pertanto essere sistemica ed approfondita prima di avanzare la diagnosi di Leucodistrofia di origine indeterminata: la manifestazione della malattia è varia e differente anche in base all’età del paziente. Una biopsia del tessuto nervoso può essere rivelatrice.
Una rigorosa valutazione, l’osservazione dell’evoluzione e la ripetizione degli esami fondamentali sono necessari per definire una Leucodistrofia di origine indeterminata.
Le Leucodistrofie Indeterminate includono malattie per le quali il gene non è ancora stato identificato; rappresentano il 30% delle Leucodistrofie.
Fanno parte del gruppo:
-Leucodistrofia Ortocromatica Pigmentato
– Leucodistrofia con progressiva atassia, sordità e cardiomiopatia
– Leucoencefalopatia con oligodontia e Ipomielinizzazione
Nella maggior parte dei casi, la malattia è così rara che risulta molto difficile anche, semplicemente, attribuirle un nome.

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