Terapia genica, caso esemplare in Italia

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Inizio dicembre: all’ospedale pediatrico Santobono di Napoli una bambina di meno di sei mesi con atrofia muscolare spinale (SMA) è stata sottoposta ad una terapia genica innovativa.
È il primo trattamento del genere ad essere effettuato in Italia: era stato autorizzato il 17 novembre, mentre in Europa il nulla osta risale al maggio scorso.

In questo caso si parla di atrofia muscolare spinale di tipo 1: una malattia genetica neuromuscolare che insorge subito dopo la nascita e causa una progressiva debolezza muscolare compromettendo respirazione e deglutizione. Di solito, la morte sopraggiunge entro 2 anni.
In termini generali, l’atrofia muscolare spinale (SMA) è una rara malattia genetica che colpisce il sistema nervoso, causando la progressiva perdita di funzionalità dei motoneuroni. In particolare, vengono danneggiate le cellule nervose delle corna anteriori del midollo spinale da i quali hanno origine i nervi diretti ai muscoli per la trasmissione dei segnali motori. 
Nella forma più comune, si tratta di una malattia autosomica recessiva, vale a dire si manifesta a condizione che il soggetto affetto erediti da entrambi i genitori le mutazioni relative nel gene coinvolto nella patologia. Nel caso in cui entrambi siano portatori, la probabilità di trasmissione per ogni concepimento della mutazione è del 25%, ossia 1 caso su 4. Esistono comunque delle situazioni estremamente rare, in cui la malattia si manifesta in forma dominante, ossia è sufficiente che si riceva il gene mutato da un solo portatore. I geni a cui si fanno riferimento sono detti SMN1 e SMN2: il loro scopo è produrre proprio una proteina necessaria alla sopravvivenza dei motoneuroni.

Esistono cinque tipologie della patologia: il tipo 0, il tipo 1, il tipo 2, il tipo 3 e il tipo 4. Le prime tre sono gravi e causano la morte prematura, le altre due sono varianti più lievi, che non provocano il decesso anticipato, ma comunque pregiudicano il tenore di vita. Per la diagnosi è sufficiente un test genetico su un campione di sangue.
ttualmente, la terapia si basa su trattamenti sintomatici, che mirano ad alleviare i disturbi e tenere sotto controllo le complicanze. L’altra possibilità è una cura fondata sui principi della terapia genica, tuttavia molto costosa e applicabile solo a determinati pazienti.

La terapia somministrata nei mesi scorsi al Santobono di Napoli è considerata il più costosa al mondo: 1.9 milioni di euro per singolo trattamento.

L’idea è stata quella di correggere la mutazione genetica al fine di determinare la completa regressione della malattia. Un vettore virale è stato reso inoffensivo estraendone il DNA originale e inserendo il DNA necessario a correggere quello umano difettoso. Il virus vettore così costruito ha quindi portato il gene umano mancante nelle cellule del midollo spinale, permettendo di produrre la proteina mancante relativa a questa patologia.

Sia Anna Maria Minicucci commissario straordinario dell’azienda Santobono Pausilipon sia il presidente della regione Campania Vincenzo De Luca hanno espresso il loro plauso e la loro soddisfazione per l’impegno e il successo della terapia e dell’innovazione della sanità nella regione Campania. 

La terapia ha avuto la sua ragione: la bimba è tornata a casa potenzialmente guarita. Il rientro nell’abitazione proprio è stato possibile dopo appena una settimana dalla terapia, tempo necessario per monitorare gli eventuali effetti collaterali connessi alla somministrazione del farmaco.

L’introduzione di queste terapie sta contribuendo a cambiare la storia clinica della patologia, che rimane ad oggi una tra le prime cause di mortalità infantile.

Il dottor Varone, responsabile di questo intervento, pone l’attenzione sulla necessità di una sensibilizzazione nei confronti delle diagnosi precoci in modo da colpire prima ancora dell’insorgenza dei sintomi.

L’idea di fondo della strategia nelle terapie geniche è di fornire all’organismo una versione corretta del gene difettoso o al limite un altro tipo di gene che possano provvedere e compensare il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla mutazione imprevista. Le modalità di somministrazione della terapia genica sono due: “in vivo” ed “ex vivo”. Nel primo caso il gene corretto viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale, direttamente nell’organo bersaglio, o per via sistematica, ossia nella circolazione sanguigna.
Nel secondo caso la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente. Le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente e reintrodotte nel paziente stesso. Per veicolare il risultato dell’operazione all’interno dell’organismo si utilizzano generalmente dei vettori virali.

La terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con le tecniche che permettevano la realizzazione di DNA ricombinante, cioè artificiale: pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. Ma la concretezza terapeutica si ha quando viene scoperto il meccanismo per poter tagliare e ricucire il DNA non funzionante con un pezzo di DNA corretto. Queste ricerche del primo decennio del nostro secolo hanno posto le basi per lo sviluppo della tecnica biotecnologica conosciuta oggi come CRISPR/Cas9, che nel 2020 è valsa il Nobel per la chimica a Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna

Il CRISPR/Cas9 è un sistema di editing genetico ingegnerizzato in modo tale da riconoscere ed isolare qualsiasi sequenza di DNA.  A seguito del taglio del DNA errato introdotto da Cas9 è possibile sostituire quella sequenza genica e quindi correggere delle mutazioni o difetti che stanno alla base di malattie.

Il raggiungimento del bersaglio, cioè del DNA difettoso, avviene attraverso una molecola di RNA inserito nel “pacchetto” molecolare CrispCas9. L’RNA che chiameremo “guida” è speculare al DNA e quindi viene utilizzato per ricercare e poi agganciare esattamente la sequenza genica da noi voluta. Il pacchetto genico possiede anche un DNA che chiameremo “toppa” che serve alla correzione. Una volta che la mescola Crisp con l’RNA “guida”, il DNA “toppa” e la forbice Cas9 è entrato nel nucleo cellulare può avvenire la correzione.

Tra il 2012 e il 2013 due gruppi di ricerca americani (Università di Berkeley e MIT di Boston) hanno dimostrato che questa tecnologia poteva essere applicata come strumento biotecnologico per isolare specifiche sequenze di DNA all’interno del genoma di una cellula non batterica.

È quindi iniziata la rivoluzione per la ricerca biomedica: per la prima volta si è riusciti ad introdurre modificazioni desiderate nel genoma in modo semplice, efficace, veloce ed economico. CRISPR/Cas9 in pochi anni si è diffuso nei laboratori di tutto il mondo e viene oggi impiegato sia per la ricerca di base che per scopi terapeutici. Infatti, pur essendo una tecnologia ancora relativamente nuova e in forte evoluzione, la sua robustezza la sta spingendo rapidamente verso la sperimentazione clinica. Diventa sensato ipotizzare il trattamento delle patologie di origine genetica per cui prima non era neppure possibile stabilire un approccio terapeutico.

Le potenzialità offerte dalla tecnologia CRISPR/Cas9 per l’uso in terapia sono ad oggi frenate dagli errori di taglio che avvengono sul genoma umano durante il suo utilizzo, ma, nonostante questo, la ricerca sta spaziando dalle malattie genetiche, ai tumori, passando per le malattie neurologiche, fino alle malattie infettive.

Come conseguenza di questo miglioramento tecnologico, nel sequenziamento del genoma e nelle biotecnologie, solo negli ultimi anni, si sono cominciati a vedere i primi importanti risultati nelle sperimentazioni sull’uomo e le prime terapie geniche autorizzate dall’European Medicines Agency in Europa e dal Food and Drug Administration negli Stati Uniti.

In questo ambito l’Italia ha una posizione di eccellenza a livello internazionale.

Proprio negli ultimi giorni del 2020 parte in Italia lo studio clinico per valutare la terapia genica per leucodistrofia metacromatica, una grave malattia neuromuscolare. Il trial clinico è stato aperto ufficialmente il 21 dicembre presso il Centro Clinico NeMO di Roma e sarà coordinato dal professor Eugenio Mercuri, direttore dell’Unità operativa di Neuropsichiatria infantile del Policlinico Agostino Gemelli – Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma. Ma sono numerosi gli studi in corso per diverse malattie geniche: anemia falciforme, talassemie, amaurosi congenita ecc.

Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare, al cancro, passando per le malattie autoimmuni e le malattie infettive.

Il potenziale della terapia genica è di enorme portata: ha i presupposti per rappresentare una cura definitiva per una serie di gravissime malattie per cui oggi non esistono valide scelte terapeutiche o che richiedono terapie continuative.

Rosario Pullano

Rosario Pullano è studente dell’università “Alma Mater” di Bologna, dove si occupa di fisica applicata e finanza matematica. Nasce a Catanzaro l’8 febbraio 1997. All’età di 5 anni si trasferisce con la famiglia a Trieste. Si forma presso il Liceo Classico “Dante Alighieri” e, successivamente, studia all’università “La Sapienza” di Roma, dove consegue la laurea triennale in fisica. Il 21 novembre 2016 è tra i vincitori nella categoria “Giovani Promesse” nella Sezione Poesia singola del “Concorso letterario internazionale Michelangelo Buonarroti”. Pubblica la raccolta di poesie “Memorie del futuro: sentimenti” nel 2019 con la casa editrice EuropaEdizioni. Ad oggi, si occupa anche di progetti di start up relativi al mondo dell'innovazione dei servizi digitali. 

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