Nell’infanzia non di rado sono adoperate preparazioni di farmaci registrati ottenute da quelle autorizzate, preparazioni appositamente realizzate per consentire determinati dosaggi,
impiego di sostanze non in Farmacopea, molecole con accesso speciale.
Diversi farmaci regolarmente registrati portano poi indicazioni e posologie variegate in campo pediatrico rispetto agli adulti, di cui poco si tiene conto nella pratica
È un dato ben conosciuto che molti farmaci o preparazioni farmaceutiche per l’adulto vengono usati in ambito pediatrico pur non essendovi sperimentazioni adeguate per questo periodo della vita.
Alla nascita l’apparato digerente è in completa fase di assestamento e pertanto variabile è l’assorbimento per via orale. La maturazione del fegato avviene soprattutto nell’infanzia e non si raggiunge probabilmente fino ai 3 – 4 anni di vita, epoca in cui compaiono i processi biotrasformativi di coniugazione. L’immaturità predispone pertanto il neonato ad azioni sfavorevoli per mancata metabolizzazione. La somministrazione di farmaci inducenti alla madre in gravidanza può attivare più precocemente tali processi, fenomeno sfruttato anche a fini terapeutici. La funzione renale solo a 9 – 12 mesi è equivalente a quella di un adulto. Farmaci che sono escreti principalmente dal rene (ad es. penicillina, gentamicina, tobramicina, digossina) vengono eliminati più lentamente nelle prime settimane di vita e devono essere somministrati, dai prematuri in poi, a dosi crescenti e ad intervalli più ravvicinati per mantenere concentrazioni terapeutiche adeguate (costantemente da monitorare) durante la maturazione della funzione renale. I neonati posseggono un volume di distribuzione per i farmaci idrosolubili superiore all’adulto (70-75 % contro 50-60 % e 85 % nei prematuri; acqua extracellulare 40 % contro 20 % dell’adulto) per cui sono necessarie dosi di farmaco in mg/kg (es. aminoglicosidi) maggiori rispetto a quelle utilizzate in adulti. I farmaci idrosolubili devono essere somministrati a dosi decrescenti/kg con l’avanzare dell’età.
La permeabilità dermocutanea e sottocutanea è nettamente aumentata fino ai due anni: l’adrenalina per via topica può determinare ipertensione arteriosa e si può avere assorbimento dermico di coloranti e di disinfettanti (es. del passato: encefalopatia da esaclorofene). La teofillina data per via sottocutanea al neonato prematuro con crisi di apnea è assorbita bene e vengono ottenuti e mantenuti nel plasma livelli terapeutici.
Nei neonati, l’assorbimento per via intramuscolare è erratico soprattutto per scarsità di massa, flusso ematico vario anche in rapporto a situazioni patologiche (shock, insufficienza cardiaca). Qualora la perfusione migliori vi è il pericolo di improvviso passaggio in circolo di farmaci precedentemente iniettati nel muscolo, ad esempio aminoglicosidi, glicosidi cardiaci ed antiepilettici. La via iniettiva preferita è nei prematuri quella endovenosa, quella orale ove possibile solo dopo qualche giorno di vita, nel neonato a termine e nei bambini più grandi. Si è tentato in vario modo di rapportare la posologia di un farmaco consigliato nell’adulto alle età pediatriche, ma semplici estrapolazioni sulla base dell’età o del peso in varie formule (Clark, Couling, Young) e perfino la metodologia ritenuta più sensibile, l’espressione della dose in funzione della superficie corporea, ha talora una relativamente scarsa sicurezza (bambini obesi). Talora può essere più fattuale riferirsi al peso ideale, considerato rispetto all’altezza e all’età. Non è corretto considerare adulti bambini dopo i 12 anni. A parte l’impiego cosiddetto off-label di farmaci registrati, cioè a dosi, indicazioni o età differenti da quelle rilevabili nella scheda tecnica autorizzata dalle autorità regolatorie (impiego che va fino al 60-70% ed al 90% nei neonati in terapia intensiva), nell’infanzia sono non di rado adoperate: preparazioni di farmaci registrati ottenute da quelle autorizzate (sospensioni orali a partire da capsule o compresse, non ingeribili fino ad una certa età (ad es. l’antileucemico mercaptopurina); preparazioni appositamente realizzate per consentire determinati dosaggi (ad es. supposte da 25 mg di indometacina, sospensioni orali di spironolattone); fiale per la iniezione di caffeina nei prematuri; impiego di sostanze non in Farmacopea; molecole con accesso speciale (in sperimentazione, commercializzate all’estero, disponibili solo per trial clinici condotti su di esse).
Diversi farmaci regolarmente registrati portano indicazioni e posologie variegate in campo pediatrico rispetto agli adulti, di cui poco si tiene conto nella pratica. Non potendo prenderli tutti in esame, verranno considerati antiemetici, antistaminici, antiallergici, antiepilettici, antidepressivi ed antipsicotici.
Fra gli antiemetici (esclusivamente per il contrasto del vomito da antiblastici) vi sono alcuni del tutto non raccomandati, anche per gli adolescenti (palonosetron, aprepitant), o proscritti sotto i 2-3 anni (prometazina, domperidone). Ben tre antistaminici recenti (fexofenadina, loratadina, acrivastina) sono consigliati solo sopra i 6 anni. Antiepilettici, antidepressivi, antipsicotici hanno diversa possibilità di utilizzazione in ambito pediatrico per indicazioni e posologia, più larga -ma anche con limitazioni- i primi, molto più ristretta gli altri. Tra i 17 antiepilettici esistenti sul mercato, ben 6 sono consigliati dopo i 6 anni (oxcarbazepina, etosuccimide, levetitacetam, topiramato, valproato, vigabatrin) e 1 dopo i 12 (lamotrigina, a meno che in associazione). Pregabalin, tiagabina, zonisamide sono sconsigliate sotto i 18 anni. Le dosi sono sufficientemente stabilite per classi di età, ma per gli antiepilettici il miglior controllo della terapia (benefici/rischi) si ha con la standardizzazione della posologia mediante la valutazione delle concentrazioni ematiche.
Nell’adolescenza vi è una forte velocità di crescita ed una instabilità emozionale frequente, da cui anche particolare accortezza per l’impiego di farmaci psicoattivi. Dei 23 antidepressivi ben 16 non sono raccomandati per la cura della depressione nell’infanzia/adolescenza e due, doxepina e amitriptilina, rispettivamente solo sopra i 16. Il Committee on Safety of Medicines (CPM) inglese ha diffuso un avviso che per 6 farmaci [citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina, tutti gli inibitori della ricaptazione di serotonina (SSRI), nonchè mirtazapina e venlafaxina] l’impiego come antidepressivi sotto i 18 anni è sconsigliato per uno sfavorevole rapporto rischio/beneficio, quest’ultimo praticamente assente. Il rapporto è parso favorevole da prove cliniche per la fluoxetina. Tuttavia viene consigliato che tutti i farmaci detti siano erogati solo in casi singoli e sotto stretta sorveglianza, necessitando estrema cautela negli adolescenti (danni alla persona, ostilità e rischio suicidio). La sertralina ha come specifica indicazione solo la sindrome ossessivo-compulsiva. La fluoxetina non è consigliata per tale sindrome.
Dei 22 antipsicotici di cui 5 di nuova generazione 4 non sono raccomandati sotto i 12-15 anni (perfenazina, trifluoperazina, amisulpiride, clozapina) e tutti sono da evitare in qualsiasi età pediatrica tutte le forme iniettabili specie se a lunga durata di azione. Il risperidone è approvato in un paese europeo per il trattamento di comportamenti distruttivi con quoziente intellettivo al di sotto della media. Salvo casi particolari, il dosaggio delle emoconcentrazioni non è di utilità per il controllo della terapia di antidepressivi e antipsicotici. Nessuno dei farmaci consigliati per il disturbo bipolare (litio, valproato, quietiapina) è raccomandato in età pediatrica anche se vi sono studi condotti negli USA con aripiprazolo, risperidone e quetiapina e associazione di questi con stabilizzatori dell’umore. Relativamente ad altri farmaci, sono da evitare in età pediatrica: clonidina di regola per problemi di sonno, ma anche per sindromi di deficienza dell’attenzione, sia da sola che associata a psicostimolanti; salbutamolo ad un numero di puff (6-12) superiore ai 2 consentiti fino a 4 volte al giorno; preparati antitosse e decongestionanti fino a 2 anni, per i quali sono stati recentemente segnalati casi di morte. In futuro la farmacogenomica potrà consentire di mettere a punto posologia ed effetti ed azioni sfavorevoli in singoli soggetti. Ne è già un esempio il polimorfismo del citocromo P450. Bambini con leucemia acuta linfoblastica con una variante di tipo selvaggio del CYP1A1 hanno una sopravvivenza migliore di quelli con il tipo variante semplice. Una deficienza di tiopurina metiltrasferasi farà utilizzare (e quindi prescrivere) solo dosi minime di tiopurine antileucemiche che altrimenti sarebbero assai tossiche.
Vogliono essere date infine alcune raccomandazioni relative a forme farmaceutiche in pediatria: vanno preferite preparazioni liquide (elisir, sospensioni) a confetti, capsule e compresse. Le compresse da masticare sono da evitare nei periodi di passaggio dalla prima alla seconda dentizione. La somministrazione di preparazioni liquide, se in volumi inferiori a 5 ml, va effettuata con siringa orale (si tenga presente che la capacità di un cucchiaio da tè può andare da 2,5 a 7,8 ml); le sospensioni vanno sempre accuratamente agitate prima dell’uso perché tendono a sedimentare, onde potrebbero essere date all’inizio quantità inferiori di farmaco ed a metà o fine flacone dosi molto superiori. E’ preferibile evitare l’uso di preparazioni molto zuccherate. Iniezioni intramuscolari dolorose sono mal sopportate dai bambini. Bisogna anche tener conto, per trattamenti che precocemente iniziati durano molti anni o per tutta la vita, delle necessarie modificazioni posologiche in rapporto all’aumentare dell’età.
Infine, i genitori devono somministrare al bambino farmaci per il tempo prescritto dal medico (ad es. 7-10 giorni) e non sospenderli prima anche se si è ottenuto forte miglioramento e apparente guarigione clinica.
Paolo Preziosi
Professore ordinario, direttore dell’Istituto di farmacologia dell’Università Cattolica
del Sacro Cuore Facoltà di Medicina
e Chirurgia in Roma
