L’uso di farmaci “off-label” è abitudinario sia nella pratica medica internazionale che in quella nazionale e coinvolge la fascia adulta fino al 40% dei casi. Nell’infanzia tale problematica è ancora più spiccata: recenti segnalazioni in letteratura attestano che la pratica off-label interessa oltre il 60% della popolazione pediatrica. In Italia la tendenza ad utilizzare farmaci off-label è estremamente diffusa e l’ambito ospedaliero rappresenta lo scenario maggiormente implicato. Tuttavia va segnalato un ragguardevole uso anche a livello ambulatoriale, dove l’entità delle prescrizioni raggiunge il 37% dei casi
Una lunga ed accurata sperimentazione clinica rappresenta l’iter obbligatorio a cui viene sottoposto ogni farmaco prima di essere immesso sul mercato. L’obiettivo principale è quello di riuscire a garantire appropriatezza, efficacia e sicurezza dei medicinali prodotti nell’ambito delle rispettive indicazioni terapeutiche. Tuttavia, è pratica comune utilizzare farmaci per fini e con modalità differenti da quelli per cui sono stati approvati. Si definisce “off-label” la pratica medica di prescrivere medicinali per usi non autorizzati riguardanti indicazione e durata terapeutica, posologia, formulazione, fascia di età e via di somministrazione. Vanno inoltre annoverati i medicinali “unlicensed”, definiti tali in quanto utilizzati senza una definitiva approvazione alla commercializzazione. Recentemente è stato stimato che l’uso di farmaci “off-label” è abitudinario sia nella pratica medica internazionale che in quella nazionale, coinvolgendo la fascia adulta fino al 40% dei casi. Nell’infanzia tale problematica è ancor più spiccata: recenti segnalazioni in letteratura attestano che la pratica off-label interessa oltre il 60% della popolazione pediatrica. In Italia la tendenza ad utilizzare farmaci off-label è estremamente diffusa: l’ambito ospedaliero rappresenta lo scenario maggiormente implicato, tuttavia va segnalato un ragguardevole uso anche a livello ambulatoriale dove l’entità delle prescrizioni raggiunge il 37% dei casi.
Nella fascia pediatrica, la prescrizione off-label dei farmaci viene applicata principalmente a patologie a carico del sistema nervoso centrale e/o autonomo, malattie gastro-intestinali e affezioni respiratorie. In ambito ospedaliero, le classi farmacologiche principalmente interessate includono anestetici, antiepilettici di nuova generazione, analgesici, corticosteroidi, antibiotici e immunosoppressori; di largo uso sono inoltre gli ACE-inibitori, i ‚-bloccanti e i calcio-antagonisti. La pratica off-label da parte di pediatri e medici di base include più comunemente analgesici e corticosteroidi.
Le segnalazioni aumentano ulteriormente quando ad essere coinvolta è l’età neonatale. Trials clinici condotti in Europa hanno dimostrato che oltre il 90% dei neonati ricoverati in terapia intensiva viene trattato utilizzando farmaci al di fuori delle indicazioni terapeutiche consentite. Segnalazione allarmante se si considera che i neonati, soprattutto se pretermine, rappresentano un gruppo particolarmente delicato rispetto alle successive fasce d’età per l’immaturità dei sistemi organici. Il farmaco maggiormente implicato è la caffeina, seguono antibiotici, acido folico, albumina, vitamina K e morfina. In linea generale gli effetti collaterali registrati vanno distinti in lievi, moderati e gravi e includono mal di testa, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, reazioni cutanee locali, febbre, tosse, convulsioni, ipotensione, ematuria, alopecia, alterazioni dell’accrescimento e soppressione surrenale. Quanto riportato rispecchia dunque una realtà estremamente complessa che esige maggiore chiarezza. L’utilizzo di formulazioni mediche non sempre appropriate e sicure, poiché testate nella maggior parte dei casi esclusivamente sugli adulti, trova un’unica spiegazione: la carenza di studi sperimentali in età pediatrica. Infatti, il focalizzarsi della ricerca sperimentale sulla fascia adulta nasce da una maggiore semplicità d’attuazione dei protocolli di sperimentazione, verosimilmente legata ad una maggiore semplicità nel reclutare il campione e ad un rischio minore rispetto alla popolazione infantile. Va poi considerato il costo economico, nettamente maggiore, quando la sperimentazione di un farmaco viene realizzata su un campione di età pediatrica. Sostanzialmente sembra che manchi da parte delle case farmaceutiche la volontà di fare sperimentazione clinica su una fascia di consumatori che si presta poco sia da un punto di vista fisiologico che economico. A questo va aggiunta l’amara considerazione che questi studi dovrebbero essere condotti per sperimentare farmaci già di largo consumo e proprio per questo di scarso interesse economico. Innumerevoli sono i medici che fanno di taluni farmaci un uso off-label talmente consuetudinario, perché estremamente efficaci, che proporre per questi la realizzazione di sperimentazioni diviene verosimilmente impensabile. Un esempio ottimale è fornito dalla somministrazione inalatoria e sistemica di corticosteroidi per fini e con modalità differenti da quelli autorizzati.
D’altra parte è doveroso specificare che la pratica off-label non deve essere condannata a priori. La prescrizione risulta infatti “legittima” quando risponde a determinati criteri quali garanzia di alta qualità, utilizzo nel contesto di proposte di ricerca, prescrizione occasionale ed in caso di condizioni patologiche estremamente gravi o terminali nelle quali siano già stati attuati schemi terapeutici convenzionali. Nei casi contrari, la prescrizione perde di validità. Pertanto il medico, a seconda del quadro clinico e delle esigenze terapeutiche, può utilizzare secondo scienza e coscienza il farmaco ritenuto più opportuno anche se non formulato per quella data indicazione. La decisione di prescrivere farmaci off-label è dunque il risultato di una scelta medica personale, basata su esigenze terapeutiche ben precise e con la consapevolezza che, in caso di effetti collaterali, il medico sarà il solo a risponderne. Tuttavia, per quanto consistenti siano le evidenze di efficacia di numerosi prodotti farmaceutici anche quando non autorizzati, la salute dei più piccoli va salvaguardata. Minimizzare i rischi e ottimizzare il rapporto rischio/beneficio rappresenta un presupposto imprescindibile. La realizzazione di trials clinici di sperimentazione per regolamentare l’utilizzo dei farmaci in età pediatrica è pertanto una necessità fondamentale se si vogliono ottenere evidenze scientifiche di rilievo su cui basare un uso coscienzioso dei farmaci. Per far fronte a tale esigenza, numerosi sono stati i passi avanti compiuti negli ultimi anni: tra tutti, va citata la realizzazione di un “clinical trial register” a livello europeo, il Drug Evaluation for Children, istituito tra Italia, Spagna, Francia e Regno Unito nel 2004 e coordinato dal Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Si tratta di un registro internazionale dove vengono catalogate le sperimentazioni farmacologiche in età pediatrica e gli effetti collaterali correlati. In questo modo viene garantito un aggiornamento continuo delle sperimentazioni in corso fornendo un valido mezzo di confronto tra professionisti. E’ doveroso, inoltre, citare la legge emanata dal Parlamento Europeo nel 2005 che sostiene ed incoraggia lo sviluppo di farmaci disegnati appositamente per la fascia pediatrica. Ruolo centrale è esercitato dalla Commissione Pediatrica dell’European Medicines Agency (EMEA) che oltre a promuovere la sperimentazione clinica realizza centri di ricerca riservati all’ambito pediatrico. Inoltre, tale normativa prevede un prolungamento della durata del brevetto di 6 mesi per quelle ditte farmaceutiche che estenderanno la sperimentazione alla fascia pediatrica. Una legge, questa, che offre lo sviluppo di opportunità concrete in termini di farmaco-sicurezza. Inoltre, a livello nazionale, la Finanziaria 2007 ha disposto che il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) non è più tenuto a rimborsare l’utilizzo off-label dei farmaci, limitandone l’uso da ordinario ad occasionale. A tal proposito, è stata recentemente disposta l’elaborazione di una lista dei farmaci correntemente utilizzati off-label al fine di identificarne almeno alcuni che possano essere garantiti dal SSN seppur non ancora autorizzati. La collaborazione tra ricercatori, medici e farmacisti diviene a questo punto la chiave di volta nella realizzazione di criteri validi e ufficiali di somministrazione farmaceutica. Il fine è quello di assicurare ai più piccoli un diritto inviolabile: la certezza di cure terapeutiche sicure, valide e di alta qualità.
Angelika Mohn
Dirigente medico Clinica Pediatrica, Università di Chieti
Francesco Chiarelli
Professore ordinario e direttore Clinica Pediatrica, Università di Chieti
Valentina Chiavaroli
Dirigente medico Clinica Pediatrica, Università di Chieti
