Un futuro auspicabile in cui le cellule staminali adulte prendano il posto che meritano in terapia deve vedere la possibilità di modificare un’assurda normativa europea. Migliaia di pazienti che avrebbero potuto sopravvivere o godere di una vita migliore non hanno potuto fruire della terapia con staminali per motivi legali.
Ogni verità passa attraverso tre fasi.Dapprima, essa viene ridicolizzata. Poi subisce una forte opposizione. Infine, viene considerata come se fosse sempre stata evidente. Arthur Schopenhauer
Introduzione
Tutto il mondo scientifico è consapevole che stiamo entrando in una nuova era della medicina, quella della terapia cellulare. Dopo i farmaci “chimici” e quelli “biologici”, potremmo avere a disposizione anche delle cellule coltivate in laboratorio che, riproducendo meccanismi fisiologici dell’organismo, modulino la risposta immune o riparino danni tissutali.
Caratteristiche delle cellule staminali adulte
Per i dettagli rimando all’articolo di Erica Molino. Le cellule staminali non emopoietiche utilizzabili in clinica si chiamano mesenchimali e di seguito le chiameremo con questo nome. Buona parte della mia cultura sull’argomento è merito della collaborazione con la “Stamina Foundation” di Torino.
Le cellule mesenchimali hanno due attività prevalenti e, quindi, due indicazioni terapeutiche:
1) effetto immunomodulante
2) effetto rigenerativo
Immunomodulazione da cellule mesenchimali (MSC)
Le MSC, a seconda del rapporto numerico con i linfociti, pare possano avere:
– un’attività inibente la risposta proliferativa, se le MSC sono in alta concentrazione;
– un effetto paradosso, stimolante la crescita dei linfociti, aumentando, però, anche il numero dei Treg (i linfociti T regolatori, responsabili dello “spegnimento” delle reazioni immunologiche eccessive), se la concentrazione è bassa.
Con tali premesse, è palese l’interesse dei trapiantatori nei confronti di queste cellule. Per quanto riguarda i trapianti d’organo “solido”, siamo ancora nella fase dell’“auspicio”. Sarebbe un notevole passo avanti se il rigetto degli organi trapiantati fosse limitato dalle MSC, sia riducendone frequenza e gravità, sia permettendo di ottenere una tolleranza immunologia stabile che permetta di sospendere la terapia farmacologica anti rigetto dopo tempi ragionevoli. Per quanto riguarda i trapianti di midollo osseo, o di cellule staminali emopoietiche, l’esperienza internazionale sta diventando interessante. Negli ultimi due anni, decine di pazienti trapiantati sono stati trattati con MSC, in caso di gravi reazioni di “rigetto contro l’ospite” (GVHD). Le MSC hanno dimostrato di poter curare la GVHD grave e resistente ai farmaci nella metà dei casi, almeno nell’esperienza di un gruppo svedese. Altri dati americani risultano meno ottimisti, ma si pone il problema di come sono coltivate le cellule e come sono selezionati i pazienti. Non tutti i pazienti guariscono. Come per qualsiasi presidio terapeutico, le MSC non fanno miracoli. Potremmo avere, comunque, a disposizione un’altra importante arma terapeutica. Purtroppo, come per la terapia rigenerativa, quest’arma terapeutica, in ogni caso innocua, non è ancora a disposizione di tutti i centri trapianto. La limitazione è essenzialmente legale, dovuta alla legislazione europea recepita dalla legge italiana.Le MSC possono bloccare anche la risposta immunologica “contro sé stessi” e quindi guarire molte malattie autoimmuni come: artrite reumatoide giovanile ed adulta, la malattia di Crohn, colite ulcerosa, sclerodermia, dermatomiosite, psoriasi. Esiste un’altra condizione clinica in cui le cellule staminali adulte potrebbero avere un ruolo importante: alcune malattie genetiche con compromissione cerebrale. Una decina di anni fa ho sottoposto a trapianto di midollo osseo alcuni bambini con leucodistrofia metacromatica (LDM). Questa malattia provoca un grave deterioramento neurologico in bambini che inizialmente sembrano sani. Si tratta di una delle situazioni più strazianti per una famiglia, che vede ridursi ad un vegetale un bambino fino a un certo punto normale.
Un trapianto di midollo è in grado di guarire, in teoria, una LDM, sostituendo i globuli bianchi del paziente carenti di un enzima, con altri di un donatore sano. Purtroppo, questo processo è molto lento, sia per la necessità della maturazione dei progenitori midollari, sia per il problema del superamento della “barriera emato-encefalica” che limita il passaggio di cellule e molecole dal sangue al cervello. La progressione del danno cerebrale da LMC è, invece, molto rapida e le cellule arrivano al loro bersaglio quando il danno al tessuto nervoso è ormai irreversibile.
In due pazienti, purtroppo con malattia avanzata, provai ad iniettare per via lombare nel liquido cefalo-rachidiano (quello che avvolge il cervello) dei globuli bianchi prelevati dalla stesso paziente dopo il trapianto (e quindi di origine dal midollo del donatore sano). Entrambe le bambine conseguirono un notevole miglioramento dopo tre settimane dall’iniezione. In un paziente con malattia di Lesch Nyhan (ritardo mentale, autolesionismo con automutilazioni), la sola iniezione di un concentrato di globuli bianchi permise, più di dieci anni fa, di risolvere una situazione di “floppy child” (nessun controllo del capo e del tronco). Da allora, il paziente è in terapia con globuli bianchi intratecali ogni due settimane. L’effetto sul linguaggio, sulla motilità e sul comportamento dura circa 13 giorni. Poi la parola diventa difficoltosa e mal intellegibile e inizia un atteggiamento di violenza su di sé e sugli altri. Mi domando che effetto potrebbero avere le cellule mesenchimali che, non provocando reazioni da rigetto, garantirebbero una durata dell’effetto in ogni caso superiore a quello dei globuli bianchi. Ritengo che la sperimentazione con il trapianto di midollo, in molte malattie genetiche (in particolare nelle leucodistrofie) in cui i risultati sono stati insufficienti per modificare la qualità di vita del paziente, vada ripresa, aggiungendo al midollo del donatore anche le sue cellule mesenchimali.
Terapia rigenerativa
Come detto, le cellule mesenchimali possono maturare in qualsiasi tessuto.
Se ne paventa l’uso per una forma di “doping” sportivo, essendo in grado di far crescere di dimensioni i muscoli, oppure per usi cosmetici. Temo fortemente anche che sorgano cliniche in cui tali cellule vengano offerte quali “anti aging”, considerato l’effetto soggettivo positivo che segue alle infusioni. Esistono, però, numerose applicazioni ragionevoli in cui le MSC possono fare “miracoli”. Avevamo studiato sui testi di Medicina che il tessuto nervoso non può rigenerarsi. Invece, le cellule mesenchimali possono differenziarsi perfino in cellule nervose e riparare, quindi, lesioni del sistema nervoso centrale, oppure del midollo spinale.
Le cellule mesenchimali possono differenziarsi facilmente in cellule dell’osso o della cartilagine, fornendo una concreta possibilità di cura di malattie osteo-articolari e maxillo-facciali.
Io ho avuto l’opportunità di visitare pazienti sottoposti a questo tipo di terapia in altre sedi, in Stati non soggetti alle normative europee. Sono quindi testimone di guarigioni, o, almeno, di sensibili miglioramenti in condizioni patologiche estreme.
Da quanto risulta dalla letteratura e dalla mia modesta esperienza, posso prevedere che le MSC possano apportare beneficio a pazienti affetti da:
Sclerosi multipla. In questo caso, l’efficacia dipende sia dall’effetto immunoregolatore, sia da quello rigenerativo.
M. di Parkinson in cui sono descritti risultati favorevoli, sia con trattamento “invasivo” con iniezioni direttamente nella zona lesa, sia per semplice iniezione intratecale.Atrofia Cerebrale Multisistemica. In questa malattia, anche il solo blocco dell’evoluzione della malattia può essere considerato un successo, vista la relativamente breve aspettativa di vita per i pazienti non trattati.
Paralisi sopranucleare progressiva. Sono testimone di un successo rilevante in un paziente, ridotto all’immobilità assoluta, completamente afasico: pochi giorni dopo l’iniezione intratecale, il paziente parlava e cominciava a muoversi, pur con alcune limitazioni.
Lesioni spinali traumatiche. Ho avuto il privilegio di stringere la mano ad un paziente tetraplegico due mesi dopo un’iniezione di MSC per via lombare. Il paziente rimane paraplegico, ma la possibilità di flettere le dita di una mano è stata, per lui un miglioramento sensibile della qualità di vita, per noi medici la dimostrazione che una lesione del midollo spinale non è necessariamente irreversibile. Credo sia necessario concordare con i neurochirurghi un protocollo che preveda la terapia con MSC in tutte le lesioni spinali stabilizzate (entro il primo semestre dal trauma). L’opportunità di utilizzare cellule staminali prelevate dallo stesso paziente cozza però con la legislazione, la quale, vietando alla maggior parte degli ospedali di coltivare cellule, non permette di avviare simili protocolli. È impensabile che pochi laboratori in Italia possano centralizzare tutte le applicazioni che richiedono l’uso di cellule autologhe.
Cerebropatie infantili. Questa indicazione è la più delicata, in quanto può produrre inutili speranze in famiglie con bambini portatori d’handicap. Ho visto due bambini (un caso di encefalopatia post encefalitica ed una cerebropatia spastica post anossica) che hanno ottenuto dei miglioramenti nella deambulazione e della deglutizione, ma non mi sento di proporre, al momento, un uso su vasta scala di questa terapia.
Il futuro
Un futuro auspicabile, in cui le cellule staminali adulte prendano il posto che meritano in terapia, prevede la possibilità di modificare un’assurda normativa europea. Non dubito che il legislatore europeo abbia avuto il desiderio di evitare qualsiasi rischio per i pazienti, ma questa prudenza è stata “genocida”. La motivazione della legge è quella di equiparare le cellule staminali ad un farmaco per uso endovenoso. Se lo stesso fosse accaduto per le cellule staminali emopoietiche (midollo osseo), che per fortuna rispondono alla normativa delle trasfusioni di sangue, ben pochi trapianti sarebbero stati effettuati negli ultimi 30 anni. Invece, le cellule mesenchimali devono uscire da un laboratorio “GMP” (good manufacturing practice) come le fiale di antibiotico. La motivazione è, ovviamente, il rischio di contaminazione batterica, ma… Se una fiala di antibiotico contaminata da batteri può causare seri rischi alla salute del paziente a cui fosse iniettata, una coltura cellulare, per sua natura, è potenzialmente una coltura anche per batteri, i quali, se presenti (anche uno solo), crescerebbero rapidamente, distruggendo tutte le cellule presenti, dando chiara mostra di sé (cambio del colore del terreno di coltura). Sempre per una curiosa e fortunata discrepanza legislativa, le cellule staminali emopoietiche, come il midollo osseo e il sangue placentare (prelevato durante il parto in mezzo a liquidi organici di ogni tipo), possono essere infuse anche se il prelievo non viene effettuato in un ambiente sterile, e perfino se ne è nota la contaminazione batterica. Pertanto ciò che potrebbe costare qualche decina di migliaia di euro deve, per legge, costare alcuni milioni di euro per la produzione e molti altri per la gestione. Come conseguenza, pochi laboratori GMP sono presenti in Italia ed in Europa e non possono certo rispondere a tutte le richieste dei centri trapianto (oltre ai servizi che si occupano di malattie autoimmuni, o di terapia rigenerativa). La conseguenza, non certo voluta, è che le multinazionali sono entrate nel ricco business della produzione di cellule e che migliaia di pazienti europei e nordamericani partono per lontani paesi asiatici dove non esistono limitazioni legislative. Ma dove, forse, le garanzie sono inferiori a quelle che potremmo offrire noi europei.
Marino Andolina
Pediatra, immunologo, componente del Comitato scientifico della Fondazione “Stamina”
comitato scientifico CIPIM (Progetto Mielina Italia)
