Negli ultimi anni i meccanismi fisiopatologici alla base dell’aterosclerosi sono stati profondamente rivalutati. Oggi questa patologia è vista come una malattia complessa in cui si intrecciano metabolismo glucidico e lipidico, processi infiammatori e risposta immunitaria.
Alla formazione della placca aterosclerotica contribuiscono molteplici fattori. Il primo evento è il danno all’endotelio, il rivestimento interno delle arterie. Questo può essere causato da diversi fattori come ipertensione arteriosa, iperglicemia, fumo, stress ossidativo, infezioni e processi infiammatori sistemici. Solo successivamente, nell’endotelio disfunzionale, più permeabile, si inserisce il ruolo dei lipidi: le LDL penetrano nella parete vascolare, vengono ossidate e si accumulano localmente. A questo punto entra in gioco il sistema immunitario: i macrofagi vengono richiamati nella zona interessata per rimuovere le LDL ossidate e i detriti cellulari e pulire quindi l’arteria. Quando però fagocitano un carico eccessivo di scarti si “ingolfano” e non riescono più a degradare le sostanze. Questo processo trasforma i macrofagi in cellule schiumose (foam cells) che vanno incontro a morte contribuendo alla formazione del nucleo necrotico, la componente più instabile e pericolosa della placca aterosclerotica.
In questa fase la lesione aterosclerotica è formata da aggregati di lipidi, molecole infiammatorie, cellule morte, tessuto fibroso, ma soprattutto foam cell, cellule muscolari lisce e cellule endoteliali danneggiate. Queste ultime tre tipologie di cellule tentano di allungare la loro sopravvivenza esprimendo sulla loro superficie la proteina CD47. Questa proteina è utilizzata da tutte le cellule dell’organismo per sospendere il loro processo di eliminazione da parte del sistema immunitario. La sua sovraespressione finisce quindi per favorire la sopravvivenza di cellule dannose per la progressione dell’aterosclerosi e, al tempo stesso, ostacola l’attività dei macrofagi: da un lato ne riduce la capacità di rimuovere detriti cellulari e lipidi, dall’altro ne accentua la trasformazione in cellule schiumose, contribuendo così all’aumento delle dimensioni e dell’instabilità della placca.
È per questo motivo che le nuove ricerche sull’aterosclerosi sono sempre più orientate a considerare la CD47 come bersaglio terapeutico. L’ultimo è un lavoro pubblicato lo scorso febbraio sulla rivista Frontiers in Cardiovascular Medicine dai ricercatori del Beijing Luhe Hospital e del Xuanwu Hospital di Pechino. Questo studio conferma che l’attività macrofagica governa l’inizio, la progressione e l’instabilità della placca e che la loro disfunzione deriva dall’over espressione della CD47. Nello studio si cita inoltre lo sviluppo di farmaci capaci di bloccare la proteina CD47, sperimentati fino ad ora in modelli animali murini. Il farmaco non viene somministrato in forma libera, ma racchiuso all’interno di nanoparticelle strutturate come liposomi. Sulla loro superficie vengono inserite molecole capaci di riconoscere selettivamente l’endotelio alterato, così da favorire l’accumulo del farmaco solo nelle aree patologiche. I risultati mostrano una riduzione della placca aterosclerotica grazie al ripristino dell’attività dei macrofagi, che tornano a fare la loro funzione di spazzini. L’efficacia di questo approccio è nettamente superiore alle attuali terapie ipocolesterolemizzanti che si limitano a ritardare la progressione della malattia.
Ma l’impiego in sicurezza di questi farmaci presenta ancora notevoli complessità. Attualmente sono in corso alcune sperimentazioni sull’uomo ( fase 3 ) di farmaci anti CD47 in linfomi e leucemie per la over espressione di questa proteina nelle cellule neoplastiche. La scelta è sempre quella di utilizzare una tecnologia che permetta di diffondere il farmaco solamente localmente. Nella terapia sistemica il rischio è di indurre un’anemia massiva a causa della distruzione dei globuli rossi da parte del sistema immunitario. La proteina CD47 è infatti abbondantemente presente sulla superficie degli eritrociti proprio per evitare che questi vengano distrutti nei loro ultimi 120 giorni di vita in cui sono adibiti ad una funzione vitale: il trasporto dell’ossigeno dal polmone ai tessuti.
Sebbene quindi non esista ancora un farmaco anti-CD47 commercializzabile i successi dei trial clinici oncologici negli ultimi anni stanno accelerando enormemente il passaggio ai test sull’uomo anche per le malattie aterosclerotiche.