La genetica della riproduzione

Daniela Toniolo

L’innalzamento dell’età in cui si cerca di fare il primo figlio provoca spesso amare sorprese. Un grande numero di coppie si rivolge quindi ai centri di fertilità per quella che si chiama “infertilita idiopatica maschile e femminile”.

La riproduzione e la fertilità dipendono da molti fattori. Il numero e la vitalità delle cellule germinali, gli oociti e gli spermatozoi sono i principali determinanti delle capacità riproduttive di una coppia. Essi sono influenzati da fattori ambientali (il fumo, l’attività fisica, le abitudini alimentari, il peso corporeo, ecc.), fisiologici, tra i quali l’età, e, infine, da fattori genetici.
Fino alla prima meta del 1900, da ogni coppia nascevano numerosissimi figli, fino a 10-12: le coppie cominciavano a fare figli molto giovani, intorno ai 20 anni, ne facevano prima a distanza anche di un solo anno e poi con meno frequenza, in qualche modo scandendo la naturale diminuzione della fertilità. L’infertilità colpisce circa il 15% delle coppie e riguarda ambedue i sessi in parti circa uguali. Questa percentuale è aumentata negli ultimi 50 anni. Ciò è da ascrivere soprattutto ai profondi cambiamenti nello stile di vita avvenuti nel secolo scorso. Come conseguenza, l’età media in cui in una coppia arriva il primo figlio si è drasticamente spostata in avanti: la percentuale di donne primipare a 30 anni, o più tardi, è stata stimata nel 25% in uno studio del 2002 (1). Per gli uomini, l’età è ancora più alta: più del 30% vive la prima paternità a 30 anni o più tardi. Oggi, il dato potrebbe essere ulteriormente aumentato.
In tutto il mondo occidentale, il fattore età ha causato conseguenze enormi, perché la fertilità diminuisce con l’età. A questo proposito, rileviamo differenze fondamentali tra maschi e femmine. L’uomo è in grado di produrre spermatozoi, e quindi di riprodursi, per tutta la sua vita. Gli oociti derivano, invece, da cellule capaci di dividersi solo durante la vita fetale ed il loro numero è stabilito alla nascita. La vita fertile di una donna ha una durata limitata, dal menarca alla menopausa. In ambedue i sessi, però, la “qualità” delle cellule germinali peggiora negli anni, contribuendo alla diminuzione della fertilità. Questo fenomeno di invecchiamento precoce, parecchio accelerato rispetto ad altri organi, è di nuovo particolarmente evidente nelle donne, le quali sono completamente fertili solo fino a circa 30 anni. A questa età, la fertilità comincia a diminuire per arrivare vicina a zero a 40 anni, più di dieci anni prima dell’età della menopausa. Per gli uomini, la situazione non è cosi drammatica, ma anche in questo caso l’aumentare dell’età, con la diminuzione del numero e della qualità degli spermatozoi e dei livelli di ormoni, quali il testosterone, contribuisce a ridurre la fertilità.
Si comprende, quindi, come l’innalzamento dell’età in cui si cerca di fare il primo figlio possa provocare, e spesso provochi, amare sorprese, e come un grande numero di coppie si rivolga ai centri di fertilità per quella che si chiama “infertilita idiopatica maschile e femminile”.

Ciononostante, molte donne hanno avuto naturalmente il primo figlio anche molto dopo i 40 anni e molti uomini possono avere figli in età molto avanzata. Esistono, evidentemente, delle differenze individuali, solo in parte dovute a fattori ambientali ed allo stile di vita individuale. Donne di 40 anni in ottima salute, con un aspetto giovanile ed un ciclo mestruale perfetto, possono essere assolutamente infertili. Bisogna, quindi, considerare anche l’altra variabile, la componente genetica della fertilità. Il numero di cellule germinali alla nascita, la loro qualità e la loro capacita di maturare a oociti ed essere fecondati ed il loro invecchiamento dipendono anche da fattori genetici. Studi su famiglie e, soprattutto, su coppie di gemelli, hanno mostrato che una misura compresa tra il 30 ed il 45% della variabilità individuale nella capacita riproduttiva è dovuta a fattori genetici.
Sono in corso molti studi volti ad identificare i geni responsabili di questa variabilità. Fino a qualche anno fa, questi studi erano limitati ai casi estremi di infertilità. Hanno, comunque, già contribuito ad identificare alcuni geni coinvolti in menopausa precoce (una percentuale dell’1-2% delle donne va in menopausa prima dei 40 anni) o in azoospermia/oligospermia (mancanza o numero ridotto di spermatozoi). Il sequenziamento del genoma umano e lo sviluppo delle nuove tecniche della genomica hanno permesso di procedere più speditamente negli studi genetici e, soprattutto, di studiare la fertilità e la riproduzione in gruppi molto più grandi di popolazione, anche normale. Tra il 2010 ed il 2012, sono stati completati i primi grandi studi per l’identificazione dei geni che determinano l’età della menopausa e del menarca ed i livelli di alcuni ormoni importanti per la riproduzione, come il testosterone, il principale androgeno testicolare (2,3,4).

Nel giro di pochi anni sono stati identificati molti geni che spiegano una parte ancora piccola (tra il 3 ed il 5%) delle differenze individuali e che hanno messo in evidenza alcuni dei processi molecolari rilevanti per la riproduzione. Interessanti, in particolare, sono quelli relativi alla riparazione dei danni al DNA, quali quelli causati da irradiazioni, agenti chimici, gas ed altri agenti dannosi a cui siamo esposti quasi giornalmente, a dimostrazione che il nostro organismo è pronto a difendersi dal presentarsi di mutazioni nelle generazioni future. Altri nuovi geni identificati, relativi al funzionamento del sistema immunitario e dell’autoimmunità, hanno, in qualche modo, confermato un ruolo rilevante del sistema immunitario nella funzionalità dell’ovaio ed identificato nuovi processi molecolari che potrebbero contribuire alla sviluppo di terapie appropriate.
Non è però ancora possibile spiegare tutte le differenze individuali. Sarà necessario identificare altri geni, determinare l’effetto delle loro interazioni e dell’interazione tra geni ed ambiente che ci aspettiamo abbiano un valore molto rilevante nella determinazione del rischio individuale di infertilità. Ma, considerando la velocità con cui avanzano le nostre conoscenze sul genoma umano, ci aspettiamo di pervenire, nel giro di non molti anni, ad una visione complessiva delle basi molecolari e genetiche della riproduzione.

Certamente, una migliore programmazione della politica a favore della famiglia, che permetta alle coppie di avere figli quando la fertilità è ancora elevata, costituirebbe la soluzione migliore al problema dell’aumento dell’infertilità. Un contributo importante verrà però sicuramente dalla nuova “medicina genomica”, la quale potrà analizzare il nostro DNA e leggervi la predisposizione genetica di ciascuno di noi non solo a malattie, ma anche a preferenze di vario tipo e modi di essere. Pensiamo sarà possibile predire, entro limiti abbastanza precisi, l’età della menopausa ed il periodo di vita fertile delle donne, che rappresenta il fattore maggiormente limitante nella fertilità della coppia. L’utilizzo di test diagnostici precisi e, forse, in alcuni casi, di terapie appropriate, permetteranno alle coppie che lo desiderino una programmazione della loro vita lasciata, fino ad oggi, al caso.

Bibliografia
1. Martinez GM, et al. Vital Health Stat 23 2006; (26): 1–142.
2. Stolk l et al. Nat Genet. 2012; 44(3): 260-8
3. Elks CE et al. Nat Genet. 2010; 42(12): 1077-85
4. Ohlsson C et al. PLoS Genet. 2011; 7: e1002313

Daniela Toniolo
Capo Unità Ricerca Divisione di Genetica e Biologia cellulare
Istituto Scientifico San Raffaele, Milano

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