Negli ultimi decenni la ricerca ha identificato alcune molecole particolarmente aterogene del metabolismo lipidico, tra cui le lipoproteine a bassa densità (LDL, Low Density Lipoproteins) e la sua particella piu “cattiva”, l’apolipoproteina B (ApoB), considerate tra i principali fattori coinvolti nello sviluppo dell’aterosclerosi.
Oggi sappiamo che una parte importante del rischio cardiovascolare è legata anche alla lipoproteina(a), o Lp(a), una molecola rimasta per decenni in una sorta di “zona grigia” della cardiologia e diventata solo recentemente uno dei principali bersagli della ricerca medica.
Questa particella è prodotta dal fegato e i suoi livelli sono determinati quasi interamente dalla predisposizione genetica, con una scarsa influenza dell’alimentazione o dello stile di vita. Dal punto di vista strutturale assomiglia alle LDL ma possiede caratteristiche molecolari che la rendono ancora più aggressiva: favorisce processi di calcificazione vascolare e fenomeni trombotici attraverso meccanismi ossidativi e alterazioni della fibrinolisi. Parte della sua pericolosità è legata alle elevate quantità di fosfolipidi ossidati che trasporta, molecole capaci di favorire l’infiammazione vascolare, lo sviluppo dell’aterosclerosi e processi di degenerazione e calcificazione delle valvole cardiache. Questi meccanismi sono stati approfonditi in numerose pubblicazioni scientifiche, l’ultima in ordine di tempo è una review pubblicata a marzo scorso sulla rivista Atherosclerosis da ricercatori della National Taiwan University e della Taipei Veterans General Hospital.
I livelli di Lp(a) presenti nel sangue sono determinati principalmente dal gene LPA e tendono a rimanere relativamente stabili per tutta la vita. Secondo l’American Heart Association circa una persona su cinque presenta valori elevati di questa lipoproteina ma non ne è consapevole perché il suo dosaggio non rientra ancora negli esami di routine più comunemente prescritti.
Per questo motivo diverse società scientifiche internazionali stanno iniziando a raccomandare almeno una misurazione nella vita adulta, soprattutto nei soggetti con familiarità cardiovascolare. Il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) degli USA ha sottolineato il ruolo della Lp(a) nell’infarto miocardico, nell’ictus ischemico cerebrale e nella stenosi aortica calcifica. La Family Heart Foundation, organizzazione statunitense impegnata nella ricerca sulle malattie cardiovascolari ereditarie, ha ribadito, in un documento pubblicato in aprile scorso, che livelli elevati di Lp(a) rappresentano un importante fattore di rischio cardiovascolare indipendente, ancora oggi frequentemente sottodiagnosticato e sottovalutato.
I valori di Lp(a) vengono generalmente considerati normali quando inferiori a 30 mg/dL, mentre concentrazioni comprese tra 30 e 50 mg/dL rappresentano una fascia intermedia associata a un progressivo incremento del rischio cardiovascolare. Valori superiori a 50 mg/dL (equivalenti a circa 125 nmol/L) sono oggi considerati ad alto rischio dalle principali società scientifiche internazionali, soprattutto in presenza di familiarità per morte cardiovascolare. In alcuni soggetti che sviluppano eventi cardiovascolari già in giovane età e in assenza di ulteriori fattori di rischio significativi si possono infatti trovare livelli di Lp(a) anche oltre i 150 mg/dL ( circa 350 nmol/L).
Attualmente il principale limite nella gestione preventiva di questi soggetti riguarda l’aspetto terapeutico. Non disponiamo ancora di terapie consolidate e specifiche capaci di ridurre efficacemente la Lp(a). Le statine, pur essendo molto efficaci nel ridurre le LDL e il rischio cardiovascolare globale, hanno un impatto limitato sulla lipoproteina(a) e in alcuni casi possono persino determinarne un lieve incremento. Alcuni farmaci innovativi anti LDL, come gli inibitori monoclonali del PCSK9, possono invece ridurla, ma solo del 15-25%. Nella meta-analysis pubblicata questo maggio sul Journal of Clinical Lipidology, che ha analizzato 25 studi clinici e oltre 7.700 pazienti, si evidenzia come le nuove terapie RNA-based contro la Lp(a), capaci di bloccare l’RNA messaggero responsabile della sua sintesi epatica, possono ridurre i livelli della lipoproteina(a) di oltre il 90%, con profili di sicurezza complessivamente favorevoli.
Gli autori sottolineano come questi farmaci, in particolare l’olpasiran, il lepodisiran e lo zerlasiran, possano rappresentare una delle più importanti innovazioni future nella prevenzione cardiovascolare.