dott. Carmine Mazzone, dirigente medico I livello, Centro Cardiovascolare, Ospedale Maggiore, A.A.S. n° 1 “Triestina”
Sono innumerevoli gli studi che hanno dimostrato le molteplici applicazioni dell’attività di contrasto della trombosi del warfarin in numerose patologie cardiache e vascolari
“Wisconsin, 1940, una malattia emorragica sconosciuta sta sterminando il bestiame”. E’ così che, casualmente, parte la ricerca sull’anticoagulante, inizialmente utilizzato come topicida. Per più di 60 anni rappresenterà il dominatore incontrastato della terapia di patologie in cui è utile ostacolare la formazione dei trombi/coaguli nell’organismo. La sostanza sintetizzata negli anni successivi verrà chiamata warfarin, dal nome del laboratorio in cui fu prodotta.
Da allora, sono innumerevoli gli studi che hanno dimostrato le molteplici applicazioni dell’attività di contrasto della trombosi del warfarin in numerose patologie cardiache e vascolari (profilassi dell’ictus nella fibrillazione atriale, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, prevenzione di embolie nei portatori di protesi meccaniche cardiache, ecc.).
Ma è tutto oro ciò che luccica? Vi sono alcune ombre. Il warfarin implica un rischio emorragico. Per questo bisogna controllarne l’azione anticoagulante e mantenerla in un intervallo piuttosto stretto, verificando con un prelievo ematico il cosiddetto International Normalized Ratio (INR). Nel sangue “normale”, questo assume il valore di circa 1, mentre, nel sangue di un paziente correttamente anticoagulato, dovrebbe essere compreso, nella maggiore parte dei casi, tra 2 e 3. Agendo tramite il blocco delle sostanze prodotte dal fegato per favorire la coagulazione, il warfarin inizia la sua azione anticoagulante lentamente, dopo alcuni giorni. In caso di sovradosaggio con emorragie importanti, esiste comunque un antidoto specifico: la vitamina K, in qualche ora, ne blocca l’effetto. Non è sempre semplice mantenere questo INR nel giusto range. Sono, infatti, numerosissime le interazioni tra warfarin e cibo, farmaci, ecc. Negli anni, si è osservato che il timore nutrito dai medici sul rischio di emorragie non rende l’uso del farmaco tanto diffuso quanto dovrebbe, anche in patologie che lo richiederebbero.
Per cercare di fornire una risposta a queste problematiche, la ricerca si è orientata verso nuove sostanze anticoagulanti. E’ passato poco più di un anno da quando, nella pratica quotidiana dei medici italiani, è arrivato il primo e, a seguire, altri due cosiddetti nuovi anticoagulanti orali (NAO) per la profilassi degli eventi tromboembolici nella fibrillazione atriale (FA): dabigatran, rivaroxaban ed apixaban.
Accomunati sotto il nome di NAO, questi tre farmaci iniziano ad agire rapidamente, entro due-tre ore al massimo. Sono escreti dal nostro organismo in percentuali variabili dal 25 (apixaban) all’80% (dabigatran) dal rene. Ciò comporta attenzione e riduzione del dosaggio nei pazienti con una diminuzione della funzionalità renale di grado moderato ed una controindicazione al loro uso nei pazienti con insufficienza renale severa. Essendo in parte metabolizzati anche a livello epatico, una cirrosi epatica o un’insufficienza epatica con incremento degli indici di danno come le transaminasi (SGOT e SGPT) o della bilirubina oltre 2-3 volte i limiti superiori dell’intervallo di normalità, rappresentano una controindicazione al loro uso. Non vi sono interazioni con il cibo (anche se non bisogna dimenticare che la quantità di rivaroxaban assorbita, se si assumono le compresse da 15-20mg, cambia sostanzialmente con il cibo. Si raccomanda, pertanto, di assumerlo durante il pasto), con i vegetali in particolar modo. Vi sono poche interazioni farmacologiche di rilievo e questo, soprattutto nei pazienti anziani, più frequentemente in politerapia, è da ricordare.
Questi farmaci interagiscono in vario modo con un trasportatore che si trova a livello della parete intestinale chiamato glicoproteina P. Esso regola e permette il passaggio tra il lume intestinale e la cellula intestinale, che, a sua volta, si trova a contatto con i vasi sanguigni in cui “scarica” il farmaco assorbito. Altra interazione di rilievo è quella con l’incredibile laboratorio biochimico rappresentato dal nostro fegato. All’interno delle cellule epatiche, i NAO interagiscono con il sistema citocromiale chiamato CYP3A4. Questo non è altro che una serie di provette ed alambicchi in cui avvengono le reazioni chimiche che trasformano molte delle sostanze giornalmente introdotte nel nostro corpo. La contemporanea assunzione di alcune molecole (per esempio alcuni farmaci) idonee ad accelerare o ridurre l’assorbimento a livello intestinale o la funzione di “trasformazione” del fegato può portare ad incrementi o diminuzione delle concentrazioni nel sangue dei NAO. Attenzione, quindi, a farmaci antimicotici azolici per via sistemica, come ketokonazolo, antibiotici, come claritromicina, o farmaci anti-sindrome da immunodeficienza acquisita (antiproteasi HIV), capaci di determinare una maggiore concentrazione ematica con conseguente rischio di emorragie. Di conseguenza, nei casi in cui non sia possibile un’alternativa, il NAO deve essere sostituito con un altro trattamento anticoagulante. Vi sono alcune interazioni con i farmaci di comune uso cardiologico, per esempio con verapamile e amiodarone, con incremento in vario grado delle concentrazioni plasmatiche e, per taluni NAO, con conseguente riduzione dei dosaggi.
Per quanto riguarda gli aspetti più strettamente attinenti alla gestione clinica dei pazienti, è noto che tutti i NAO confrontati con warfarin sono efficaci nella prevenzione dell’ictus ischemico e riducono l’emorragia intracranica e l’ictus emorragico. Ciò rappresenta una delle motivazioni che più frequentemente inducono a non prescrivere una terapia anticoagulante anche in pazienti ad elevato rischio tromboembolico.
Molto importanti sono la valutazione e la rivalutazione periodica della “compliance” del paziente (il rispetto dell’assunzione del farmaco) e della sua aderenza alle terapie da parte del medico di medicina generale: questi farmaci, infatti, hanno un rapido inizio di azione (2-3 ore), ma anche un rapido declino. Se il paziente, pertanto, dimentica, o non assume, 1 o 2 dosi, sostanzialmente non beneficia più di una protezione efficace. Nei paziente anziani, soprattutto se con gradi moderati di insufficienza renale, è importante verificare ogni 4-6 mesi con un esame del sangue e/o delle urine la funzionalità renale. La stessa raccomandazione deve essere tenuta presente in tutte le situazioni in cui è ipotizzabile una riduzione della funzione del rene, come febbri, disidratazione, diarrea, ecc.
Il monitoraggio dell’azione di questi farmaci non è necessario per la gestione quotidiana, perché l’effetto dipende direttamente dalla dose fissa assunta. Non è, quindi, necessario utilizzare test come INR. Vi sono delle metodiche, ancora non completamente standardizzate, per verificare in maniera qualitativa e, soprattutto, quantitativa la presenza di questi farmaci nel sangue, da utilizzare, ad esempio, in eventuali situazioni di emergenza, come interventi chirurgici o emorragie maggiori.
Non vi sono ombre sui NAO? Bisogna ricordare che non vi sono, al momento, antidoti specifici per contrastare il loro effetto. Allo studio vi sono delle molecole, di prossima immissione nella pratica, per eventuali situazioni di sovradosaggio o, comunque, di pericolosi incrementi delle concentrazioni plasmatiche. Al momento, in queste situazioni si può ricorrere all’uso di concentrati di sostanze coagulanti, già utilizzate con efficacia in altre patologie a rischio emorragico, come i complessi protrombinici e di fattore VII ricombinante o nel caso del dabigatran alla dialisi. Una potenziale criticità all’uso di questi nuovi farmaci, soprattutto in un tempo come quello attuale in cui le difficoltà economiche impongono restrizioni di spesa in tutti i campi, è che, nell’immediato, hanno un costo nettamente superiore, circa due euro al giorno, rispetto ai pochi centesimi dei vecchi anticoagulanti. Nel lungo periodo, però, si risparmia in termini di eventi, monitoraggio, costi diretti ed indiretti della FA. Sembrerebbero essere, quindi, anche economicamente vantaggiosi.
L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), un organismo regolatorio, tra le altre mansioni, dell’introduzione e della gestione dei farmaci nel nostro Paese, ha imposto la compilazione di un documento (piano terapeutico) web-based da compilare a cura degli specialisti abilitati (ad esempio, cardiologo, neurologo, ecc) per la rimborsabilità di questi farmaci, con dei paletti che non ne permettono un largo uso.
Le attuali indicazioni AIFA per la rimborsabilità sono tre. In tutti i pazienti con fibrillazione atriale (FA) parossistica, persistente o permanente, non valvolare (non chiaramente definita, ma, orientativamente, intesa come FA non associata a valvulopatia reumatica come stenosi mitralica o intervento cardiochirurgico per correzione di patologia valvolare/ protesi valvolare) che presentino: 1. rischio di tromboembolia ed emorragia elevato;
2. nel paziente già in terapia anticoagulante con warfarin con un controllo labile del INR e, quindi, un trattamento non efficace, né sufficientemente sicuro;
3. nelle situazioni in cui il paziente ha difficoltà oggettive a seguire la terapia con warfarin perché, ad esempio, vive in luoghi con difficile accesso ad un laboratorio per eseguire il controllo INR.
In conclusione, è condivisibile che questi nuovi farmaci costituiscano sicuramente una svolta rivoluzionaria, una delle poche in anni recenti, nella modalità di trattamento di una patologia frequente, come la FA, che rappresenta un costo estremamente gravoso in termini sia di salute, sia sociale.
