Il razionale di riunire assieme le malattie rare è legato al fatto che tutte richiedono un’assistenza specialistica e continuativa di dimensioni tali da non poter essere gestita senza un’importante intervento pubblico.
Le malattie rare sono patologie poco frequenti non solo per definizione, ma anche poco conosciute, non sufficientemente studiate e spesso prive di una terapia adeguata. Sono anche chiamate ”malattie orfane” perché la loro rarità comporta un minor interesse della ricerca sulla loro patogenesi, una maggiore difficoltà nel caratterizzare la loro storia naturale e nel progettare ricerche cliniche, un mercato potenziale per nuovi farmaci troppo limitato e quindi non capace di ammortizzare i costi di una ricerca farmacologica specifica. Da qui la definizione di “farmaco orfano”, cioè di un medicinale potenzialmente utile per trattare una malattia rara, ma che non ha un mercato sufficiente per ripagare le spese del suo sviluppo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità considera almeno 5.000 le malattie e le sindromi che si possono considerare rare. Di queste, la maggioranza sono malattie causate da un’anomalia genetica. Molte malattie sono rare in alcune aree geografiche o in alcune popolazioni e più frequenti in altre per ragioni legate a fattori genetici, condizioni ambientali, diffusione di agenti patogeni, abitudini di vita. Per la maggior parte delle malattie rare mancano dati precisi sulla frequenza, poiché per pochissime di loro esiste un sistema di registrazione dei casi a livello nazionale o internazionale.
Attualmente, non esiste un’unica classificazione esauriente, né a livello nazionale, né a livello europeo. Esistono diverse ”liste” di malattie rare corrispondenti alla definizione di riferimento o all’interesse specifico dell’associazione o del gruppo di lavoro che l’ha prodotta. Le classificazioni americane disponibili comprendono un numero di malattie che varia dalle 1.109 del National Organization for Rare Disorders (NORD) alle 2.117 dell’Office of Rare Diseases (ORD del National Institutes of Health). Il progetto europeo a coordinamento francese Orphanet propone una lista di circa 5.000 nomi, sinonimi compresi, di patologie rare in ordine alfabetico. In Italia, l’Istituto Superiore, su indicazione del Ministero della Salute, ha pubblicato un elenco di malattie rare esenti da ticket, suddiviso in categorie (es. malattie metaboliche, genetiche, infettive); queste malattie di origine genetica ed ereditaria sono centinaia, forse migliaia, in circa 3 milioni di pazienti italiani. La necessità di riunire assieme le malattie rare è legata al fatto che tutte richiedono un’assistenza specialistica e continuativa di dimensioni tali da non poter essere gestita senza un importante intervento pubblico. Solo recentemente le Istituzioni hanno cominciato ad occuparsi del problema grazie all’impegno delle associazioni dei malati e dei ricercatori. Risorse sempre più rilevanti sono attualmente destinate alla ricerca e all’assistenza delle malattie rare da parte dell’Europa, degli Stati Uniti, e dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Anche in Italia ci sono leggi, regolamenti e linee guida specifiche, finanziamenti ad hoc, centri dedicati alla ricerca e all’assistenza, tra cui l’IRCCS pediatrico G. Gaslini di Genova. L’IRCCS pediatrico G. Gaslini di Genova possiede linee di ricerca dedicate alle malattie orfane o rare ed allo studio e sviluppo di farmaci orfani che implicano la traslazione alla clinica di risultati derivanti da studi che hanno avuto sviluppo dalla ricerca di base.
Per raggiungere l’obiettivo, è fondamentale disporre di un numero sufficiente di casi che, vista la rarità delle malattie, si possono raccogliere solo attraverso vaste reti di ricerca internazionali. Presso l’IRCCS G Gaslini vengono svolte, tra le altre, le seguenti ricerche:
1) Caratterizzazione genetica di malattie rare, quali: il diabete neonatale permanente da mutazione del gene Kir 6.2+; le miopatie da difetto energetico, come le glicogenosi muscolari con studio del ruolo dei geni gamma2-AMPK e GBE1; le miopatie metaboliche, quali la malattia da accumulo multisistemico di trigliceridi e ittiosi (NLSDI, Malattia di Chanarin-Dorfmann), e la malattia da accumulo multisistemico di trigliceridi e miopatia (NLSDM), nelle quali sono state identificate nuove mutazioni nel gene PNPLA2; le epilessie idiopatiche; le neuropatie genetiche ad esordio in età infantile; le malattie genetico-metaboliche rare quali la leucodistrofia metacromatica, la forma infantile della glicogenosi II, rare malattie della sostanza bianca quali le malattie di Pelizaeus–Merzbacher e Alexander, e le mucolipidosi II, IIIA e IIIC; l’identificazione di fattori di rischio e di geni candidati coinvolti nella patogenesi dei difetti del tubo neurale e prevenzione con supplementazione con acido folico.
2) Caratterizzazione clinica, neuroradiologica e molecolare di una nuova leucoencefalopatia ad ereditarietà autosomico recessiva definita “Ipomielinizzazione e Cataratta Congenita” (ICC), e i meccanismi patogenetici delle miopatie primitive (distrofia muscolare di Duchenne e Becker).
3) Definizione delle basi patogenetiche di malattie autoimmuni o infiammatorie croniche che interessano vari organi ed apparati (articolazioni, reni, intestino, polmone).
4) Studio delle neoplasie in età pediatrica, specialmente del neuroblastoma, con sviluppo di terapie orientate sulle caratteristiche cliniche e genetiche.
5) Studio dello sviluppo clinico di farmaci e agenti biologici in alcune malattie reumatologiche pediatriche, quali l’artrite idiopatica giovanile, il lupus eritematoso sistemico giovanile, la dermatomiosite giovanile, le malattie autoinfiammatorie: si tratta di malattie rare, croniche, associate ad un’elevata morbidità, con conseguenze sulla qualità della vita, con elevati costi sociali e che necessitano di intensa ricerca clinica.
Prendendo l’esempio delle malattie reumatologiche pediatriche, la conduzione in tempi ragionevoli di studi clinici di qualità, sempre connessi alla rarità, é stata resa possibile attraverso la creazione di ampie reti internazionali, quali la Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO), che coordina da Genova centri accademici e clinici per l’assistenza e la ricerca clinica e traslazionale in bambini affetti dalle malattie reumatologiche pediatriche in tutto il mondo, anche in collaborazione con un’analoga rete negli Stati Uniti, il Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). In tali circostanze, gli studi clinici che necessitano l’inclusione di un numero elevato di pazienti sono realizzabili solo attraverso le reti specialistiche di malattia. I metodi sperimentali applicabili agli studi su grandi numeri di soggetti sono adottati anche per la conduzione di studi clinici in piccoli campioni. Tuttavia, nella situazione delle malattie rare con piccoli numeri di soggetti sperimentali, per consentire l’interpretazione dei risultati trovano applicazione alcuni metodi meno comunemente impiegati sui grandi numeri. La farmacologia clinica pediatrica, la disciplina medica che studia come agiscono i farmaci nel bambino, è essenziale per il disegno degli studi, lo sviluppo clinico dei farmaci ed il monitoraggio dei loro effetti collaterali. Un servizio di farmacologia clinica è stato recentemente istituito presso la Direzione Scientifica dell’Istituto G. Gaslini. Infatti, con la recente entrata in vigore di misure normative e legislative volte a favorire gli studi clinici in pediatria, è verisimile che sempre più le malattie del bambino, che sono per la grande maggioranza malattie rare, potranno giovarsi in futuro di terapie specifiche ed efficaci.
Lorenzo Moretta
Direttore scientifico dell’Istituto G. Gaslini di Genova
Ornella Della Casa Alberighi
Farmacologa presso la direzione scientifica dell’Istituto G. Gaslini di Genova