I pediatri sono spesso nella condizione di trattare i bambini con farmaci che non hanno un adeguato profilo di sicurezza ed efficacia relativo all’età pediatrica. Attualmente solo 1/3 dei farmaci presenti sul mercato è stato sottoposto a una appropriata sperimentazione pediatrica, per gli altri 2/3 le informazioni sono scarse o assenti
a licenza di un farmaco è l’autorizzazione che viene concessa, da parte di un organo regolatore nazionale, ad una ditta farmaceutica per commercializzare un determinato prodotto. In Europa questo compito viene svolto dalla European Medicines Evaluation Agency (EMEA). La ditta farmaceutica deve fornire all’agenzia tutti i dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche condotte, in base alle quali viene delineato il profilo di efficacia e di sicurezza del farmaco e definite tutte le caratteristiche e limitazioni del suo impiego. Quindi viene autorizzata l’immissione sul mercato e controllata la diffusione, rivalutando poi nel tempo le sue caratteristiche per aggiornarne le indicazioni d’uso. Attualmente molti farmaci presenti sul mercato sono privi dell’autorizzazione per l’uso nei bambini e questo panorama non si è modificato sostanzialmente negli ultimi anni. Un radicato atteggiamento prudenziale si è nel tempo tradotto in una tendenza a non eseguire studi clinici in età infantile, per non esporre i bambini a molecole la cui efficacia e sicurezza ancora non è ben conosciuta. Ne consegue che i bambini vengono trattati spesso con farmaci studiati e sperimentati solo nell’adulto. Tuttavia la crescita e la maturazione degli organi e i cambiamenti metabolici che si hanno nel corso dell’infanzia e dell’adolescenza determinano sostanziali differenze tra adulti e bambini, con diversità nella modalità di eliminazione del farmaco e nel dosaggio, tali da richiedere studi specifici di sicurezza ed efficacia sulla popolazione pediatrica. Gli studi clinici condotti specificamente sui bambini sono pochi anche per questioni di tipo economico.
Le ditte farmaceutiche sono poco propense a realizzare tali studi perché, a eccezione di alcune categorie terapeutiche (antibiotici, farmaci antifebbrili, antiasmatici, vaccini), l’uso pediatrico rappresenta un segmento molto minoritario del mercato totale del farmaco. Ne consegue che in età pediatrica molti farmaci vengono utilizzati fuori indicazioni consigliate in età pediatrica (uso unlicensed ed off-label). L’uso unlicensed riguarda l’utilizzo di farmaci che per vari motivi (manipolazione della formulazione, importazione dall’estero), non possiedono la licenza per l’uso in pediatria. Gestire un farmaco in maniera off-label significa invece utilizzarlo in condizioni che differiscono da quelle per cui è stato autorizzato in termini di: posologia (dose o frequenza di somministrazione), indicazione terapeutica, età, via di somministrazione, formulazione non approvata ad uso pediatrico. Per le ragioni dette i pediatri sono spesso nella condizione di trattare i bambini con farmaci che non hanno un adeguato profilo di sicurezza ed efficacia relativo all’età pediatrica. Infatti, solo 1/3 dei farmaci presenti sul mercato è stato sottoposto a una appropriata sperimentazione pediatrica; per gli altri 2/3 le informazioni riguardanti la sicurezza e l’efficacia per l’età pediatrica sono scarsi o assenti. In tale contesto dall’11% all’80% delle prescrizioni pediatriche sono off-label o unlicensed. L’incidenza dell’uso off-label varia a seconda dei contesti: 11-37% in ambito ambulatoriale, 16-62% nei reparti di pediatria generale, e oltre l’80% nelle terapie intensive neonatali. In Italia in ambito ospedaliero il 60% delle prescrizioni sono off-label e riguardano l’89% dei bambini ospedalizzati. Un uso off-label dei farmaci non è tuttavia sinonimo di pratica clinica “irrazionale”, ma in genere rimanda ad un mancato aggiornamento della scheda tecnica o all’assenza di formulazioni adeguate o ancora, in presenza di malattie rare, il medico si trova nella condizione di utilizzare un farmaco “off-label” che tuttavia ha spesso un profilo di rischio/beneficio favorevole. Uno dei principali problemi di un utilizzo off label dei farmaci nei bambini riguarda la mancanza di adeguate formulazioni per l’età pediatrica. La preparazione estemporanea di alcuni farmaci non è esente da rischi in quanto spesso non garantisce una dose accurata e una stabilità chimica e microbiologica. Inoltre spesso esiste un problema di palatabilità delle formulazioni, che non è irrilevante.
Il problema della mancanza di una adeguata formulazione pediatrica per alcuni farmaci è noto e richiederebbe, a fronte di un utilizzo nella pratica pediatrica in diverse condizioni cliniche rilevanti (ipertensione, scompenso cardiaco, nefropatie croniche, terapie immunosoppresive) urgenti provvedimenti. La soluzione ragionevole rispetto a questo specifico problema consisterebbe, in accordo con le Agenzie regolatorie e le industrie farmaceutiche, nel valutare le possibili soluzioni per disporre di formulazioni pediatriche essenziali, anche conducendo studi clinici per un uso più appropriato e sicuro. Per alcuni farmaci il problema di un possibile uso off-label è relativo all’età. Mentre per i farmaci utilizzati in alcuni reparti (come quello della Neonatologia), la problematica di un uso off-label rispetto all’età è conosciuto e per alcuni principi attivi rappresenta un (falso) problema di adeguamento dei foglietti illustrativi da parte delle agenzie regolatorie e delle industrie farmaceutiche, per altri rimanda ad un loro uso razionale, in un bilancio che tenga conto dei benefici rispetto ai potenziali rischi. In pratica occorrono maggiori studi clinici da condurre in età pediatrica. Progressi per una soluzione relativa ad alcune delle problematiche riportate sono stati recentemente compiuti, con la pubblicazione da parte del Parlamento Europeo e il Consiglio dell’Unione Europea di un importante regolamento (Gazzetta ufficiale dell’Unione Europea 27/12/2006) rivolto a favorire la commercializzazione dei farmaci destinati ai bambini. Questa viene a distanza di qualche anno dalle normative che sono state introdotte negli Stati Uniti. Tuttavia il documento della Commissione Europea rischia di essere troppo generico, proprio perché non basato su una definizione precisa di quelli che sono i reali bisogni clinici. Sorveglianze e valutazioni prospettiche, a partire da specifici bisogni clinici, possono contribuire a focalizzare gli interventi sulle necessità terapeutiche, e quindi dei pazienti, più che sugli interessi altrui per formulazioni o prodotti non essenziali. La recente confusione che è emersa a seguito di un articolo presente nella recente finanziaria sulla non rimborsabilità da parte del SSN dei farmaci off label (con successiva nota di chiarimento da parte del ministro della Sanità), non aiuta certo per affrontare il problema dei farmaci off label in età pediatrica in modo serio e consapevole. Di certo la soluzione del problema non può essere affidata ad una pura regolamentazione “sanzonatoria”, in quanto non rispondente alle problematiche riportate che hanno ragioni storiche, solo di recente affrontate con ragionevole prospettiva di soluzione: dalla parte dei bambini e dei pediatri consapevoli e lontani da logiche di puro potere economico.
Federico Marchetti
Clinica pediatrica,
IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
direttore del mensile Medico e Bambino