Una questione europea

Fiorenza Bariani, Alessandro Nanni Costa

Il ruolo e l’attività del Centro Nazionale Trapianti nel settore della procreazione medicalmente assistita e l’applicazione alle cellule riproduttive dei requisiti di qualità e sicurezza europei.

Il quadro di riferimento

Negli ultimi anni, l’Europa si è impegnata in molti settori tecnici, dettando normative che unificassero, nei diversi Paesi del vecchio continente, comportamenti e requisiti tecnici, per favorire una sempre maggiore integrazione ed armonizzazione dei diversi Stati.

Uno dei settori in cui si è legiferato fin dal 2004 è stato quello della donazione, della conservazione e del trapianto di materiali di origine umana (sangue, cellule, tessuti e cellule riproduttive), nella convinzione che temi così delicati, eticamente sensibili e con impatti potenzialmente assai rilevanti per la salute dei cittadini, dovessero trovare una regolamentazione rapida e condivisa.

E’ nato, quindi, un corpus di tre direttive tecniche, la prima del 2004 e le due successive del 2006, che hanno stabilito requisiti di qualità e sicurezza nella raccolta, lavorazione, conservazione e distribuzione di cellule e tessuti umani applicati sull’uomo. Le direttive hanno stabilito uno standard comune europeo in termini di qualità e sicurezza per tutti i cittadini che debbano ricorrere a questo tipo di trapianto per ragioni di salute, tutelando, al contempo, la sicurezza e l’anonimato anche dei donatori, nonché accrescendo la trasparenza generale del sistema. Le direttive sono state recepite dalla legislazione italiana nel 2007 (DE 23/2004, con il D. Lgs. 191/2007) e nel 2010 (DE 16/2008 e 86/2006, con il D. Lgs. 16/2010), diventando legge dello Stato.

Da una parte, questi decreti hanno definito requisiti obbligatori per i cosiddetti “istituti dei tessuti”, le strutture sanitarie che raccolgono, conservano e distribuiscono cellule, cellule riproduttive e tessuti umani (cornee, ossa, cute, membrana amniotica); dall’altra, hanno identificato delle autorità competenti in ogni Paese per verificare che le strutture rispondessero effettivamente a questi standard.

E’ stato, quindi, creato un sistema di vigilanza e tracciabilità, a garanzia della qualità e della sicurezza del cittadino-paziente, che preveda la comunicazione e l’indagine degli eventi e delle reazioni avverse gravi connesse con l’utilizzo di questo tipo di materiali. Le autorità competenti indicate in Italia per questa attività sono il Ministero e le Regioni, che si avvalgono del supporto e della collaborazione del Centro Nazionale Trapianti per lo svolgimento di quanto la legge prevede. Il CNT è una struttura sanitaria, organismo tecnico del Ministero della Salute, istituita con la legge 91 del 1999, che svolge attività di coordinamento della rete trapiantologica per organi, tessuti e cellule. E’ un organismo nazionale, chiamato a dialogare da una parte con le istituzioni (Ministero, Regioni), dall’altro con le strutture ed i professionisti sanitari (centri di prelievo e trapianto di organi e tessuti, banche dei tessuti, centri che trattano cellule staminali ematopoietiche, centri di procreazione medicalmente assistita).

L’esperienza del CNT

Fin dall’approvazione della prima direttiva europea nel 2004, il CNT ha iniziato, tra i primi Paesi in Europa, a lavorare per regolamentare e verificare gli standard di qualità e sicurezza delle banche dei tessuti. L’art. 7 del D. Lgs. 191 prevede, infatti, che il CNT supporti le Regioni per effettuare verifiche biennali alle banche dei tessuti al fine di verificare l’applicazione dei requisiti di qualità e sicurezza dei tessuti conservati e distribuiti. La norma richiede, inoltre, che vengano raccolti ed inviati periodicamente i dati di donazione, lavorazione e trapianto di cellule e tessuti, e che venga istituito un sistema sicuro di tracciabilità di tutte le cellule e tessuti che permetta di percorrere immediatamente il tragitto della cellula o del tessuto dal donatore al ricevente e viceversa, tramite un sistema di codici anominizzati. Questo è un aspetto cruciale per la sicurezza dei cittadini, perché permette un intervento tempestivo in caso di segnalazione di eventi o reazioni avverse gravi, situazioni che, purtroppo, possono accadere quando si utilizzano cellule o tessuti di origine umana pur mettendo in atto tutte le possibili precauzioni.
La prima attività in cui il CNT si è impegnato in questo settore è stata la stesura di Linee Guida specifiche per ogni tipologia di tessuto, che stabilissero criteri di qualità e sicurezza per il funzionamento delle Banche. Le Linee Guida sono state redatte basandosi sui requisiti previsti dalla DE 23/2004, da un gruppo di esperti del settore del banking, sotto la guida del CNT, e sono servite, da una parte, come standard per chi lavora nelle banche tessuti; dall’altra, sono state utilizzate dal CNT come standard di conformità nelle ispezioni alle Banche. L’attività sicuramente più impegnativa è stata l’ideazione del programma ispettivo e la creazione del gruppo di ispettori. Oggi abbiamo 4 ispettori del CNT, senza alcuna particolare affiliazione con una banca tessuti, ma con esperienza nel settore sanitario, della qualità e trapiantologico in particolare, ed un gruppo di circa 20 ispettori esperti, provenienti dalle banche stesse, solitamente responsabili di banca, di laboratorio o di qualità, specificatamente formati. Sono stati organizzati due corsi interattivi teorico-pratici di due giorni ciascuno, con lezioni teoriche e simulazioni di casi pratici, addestramento su procedure e documentazione da completare, organizzazione di mini ispezioni a vere banche tessuti, seguite da elaborazione di report con classificazione delle non conformità, discussione e confronto in plenaria dei rilievi trovati, oltre che approfondimenti sugli atteggiamenti comportamentali corretti da tenersi durante le visite per garantire un approccio comune e criteri omogenei di valutazione. Ciascun ispettore ha poi partecipato ad almeno un’ispezione come osservatore e ad una in affiancamento prima di ricevere la qualifica di ispettore esperto ed essere inserito nel gruppo CNT. Contemporaneamente, sono state scritte le procedure sull’organizzazione del programma ispettivo ed è stata definita la documentazione di supporto. La data dell’ispezione viene programmata e concordata con la Banca e con il Centro Regionale Trapianti almeno un mese prima. Viene poi inviata lettera di comunicazione ufficiale con un modulo preispezione allegato che contiene informazioni sull’organizzazione e l’attività. La Banca deve restituirlo compilato al team almeno 10 giorni prima dell’ispezione. Ogni ispezione è condotta da almeno un ispettore CNT ed un ispettore esperto, proveniente da una regione e da una tipologia di banca diversa da quella ispezionata, per garantire un approccio indipendente, ma competente. L’ispezione in sede ha una durata di uno o due giorni, a seconda delle dimensioni della Banca. Alla fine della visita, il team si ritira per confrontarsi e decidere sulle eventuali non conformità, le quali vengono presentate allo staff della Banca in una riunione finale. Questa è anche l’occasione per confrontarsi con la struttura e, se necessario, chiarire eventuali dubbi. Entro un mese dall’ispezione, il team notifica alla Banca, e per conoscenza al CRT, la lettera nella quale sono riportate le non conformità rilevate dal team, suddivise in critiche (nelle quali la sicurezza del paziente, dell’operatore o dei materiali è posta seriamente e direttamente a rischio), maggiori (nelle quali il sistema o le procedure non sono completamente conformi ai requisiti e sussiste un rischio indiretto) e commenti (situazioni nelle quali il team individua aspetti migliorabili o approcci alternativi. In questi casi, la Banca non è tenuta a rispondere). La Banca è tenuta a rispondere, entro un mese dal ricevimento della lettera, presentando un piano per la risoluzione delle non conformità. Se il team ritiene adeguata la risposta, viene rilasciata la certificazione di conformità alle Linee Guida delle Banche Tessuti, della durata di due anni. Altrimenti, possono essere richiesti ulteriori informazioni e chiarimenti o, addirittura, potrebbe essere necessaria un’ulteriore visita in loco prima di arrivare alla conclusione dell’iter.
Oggi, il programma è ovviamente tuttora attivo e nel tempo è stato esteso ai centri che trattano cellule staminali ematopoietiche (dal 2006, in collaborazione anche con il Jacie, programma di accreditamento specifico del settore) ed alle strutture che trattano isole pancreatiche. Con il recepimento delle direttive europee nella normativa italiana, i requisiti degli istituti dei tessuti e le modalità ispettive sono stati aggiornati ed adeguati.
Ad oggi, il CNT ha svolto più di 120 visite alle Banche Tessuti, 15 ai centri di CSE (in collaborazione con il Centro Nazionale Sangue), 4 visite a 2 parti terze (strutture esterne che svolgono una fase critica del processo in favore di una o più BT), oltre a 2 ispezioni a seguito di segnalazione di eventi avversi gravi, poi risoltisi positivamente. Tutte le Banche Tessuti autorizzate in Italia sono state ispezionate per il rilascio della certificazione, che viene poi confermata ogni due anni. Oggi, pertanto, alcune strutture stanno ricevendo la quarta visita periodica. In tre occasioni, alla prima visita sono state rilevate delle non conformità critiche e in un caso la Regione ha sospeso l’attività della Banca. La classificazione delle non conformità rilevate mostra un’evoluzione nel tempo protesa verso il miglioramento. Il sistema risulta pienamente soddisfacente ed adeguato, le Banche hanno risposto in modo partecipe e collaborativo e lo spirito che anima la visita è quello della collaborazione e della crescita.

In Italia, oggi esistono 32 Banche dei Tessuti certificate, autorizzate dalle Regioni, ciascuna specializzata in diverse tipologie di tessuti. Lo status della certificazione di ogni Banca è riportato anche sul sito web del CNT (www.trapianti.salute.gov.it) per evidenziare in modo trasparente ai cittadini ogni specifica situazione (come previsto dal D. Lgs. 191, all’art. 10).

Lo sviluppo del programma per i centri di procreazione medicalmente assistita

Sulla base dell’esperienza acquisita nei settori affini dei tessuti e delle cellule staminali ematopoietiche, e forte della conduzione di alcuni progetti europei nel settore (Eustite, in particolare), nel 2010 il CNT ha condiviso con le Regioni italiane e con il Ministero un programma, iniziando un percorso per regolamentare anche questo nuovo delicato settore per il controllo e la verifica di conformità dei Centri di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) italiani alle Direttive Europee ed ai relativi Decreti Legislativi.
I compiti attribuiti al CNT sono, in realtà, gli stessi previsti per le Banche Tessuti e per i centri di cellule staminali ematopoietiche. Tuttavia, si è reso necessario declinare queste responsabilità adattandole al mondo particolare e specifico delle cellule riproduttive, che presentava aspetti diversi e peculiari come, per esempio, l’ammissibilità di centri privati, il divieto di donazione ad un terzo esterno alla coppia, la presenza di oltre 350 centri e quella di un’altra normativa specifica preesistente che regolamentava gli aspetti relativi alla clinica, limitando o indirizzando le possibilità di effettuare i trattamenti.
Data la numerosità dei Centri di PMA (356, di cui circa 200 di II e III livello) e la novità dell’argomento, si è pensato, come primo passo, a creare un questionario di autovalutazione non obbligatorio per verificare la realtà italiana del settore rispetto ai requisiti richiesti e per definire i criteri di priorità per le visite ispettive, nell’ottica di un più ampio sistema di comunicazione e scambio di informazioni tra CNT, Regioni e Centri di PMA.
La scheda di ciascun centro comprendeva una prima parte anagrafica e dei dati di attività complessivi e poi il questionario vero e proprio, suddiviso nelle seguenti sezioni sui diversi ambiti interessati dalle DE: organizzazione, sistema qualità, strutture e strumentazione, prelievo, conservazione e lavorazione, rilascio, eventi e reazioni avverse gravi.
Per ottimizzare il flusso informativo, il CNT ha sviluppato un applicativo web ad accesso protetto con tre profili operativi specifici per il ruolo svolto, Centro di PMA (invio di dati), Regione (monitoraggio dell’attività di invio dei questionari da parte di ogni centro e rilascio dei dati al CNT), CNT (supporto tecnico, reportistica ed analisi dei risultati dei questionari).
Oltre il 70% dei Centri PMA ha inviato i dati. In generale, il livello di aderenza ai requisiti è sembrato buono, in particolare sugli aspetti organizzativi e sul prelievo.
Sono emerse alcune difficoltà nell’applicazione dei criteri relativi alla formazione ed all’addestramento del personale, alla gestione degli ambienti del laboratorio, alla notifica ed all’indagine degli eventi e delle reazioni avverse gravi.
Il questionario si è dimostrato un metodo efficace per ottenere una prima fotografia della realtà italiana dei centri PMA ed uno strumento per stabilire un contatto tra i centri PMA ed il CNT, ente nuovo in questo settore. Sulla base dell’elaborazione dei questionari, il CNT ha avviato, nelle diverse Regioni italiane, il programma delle ispezioni, sulla base di alcuni criteri condivisi di priorità (livelli di attività dei centri, presenza di centri-satellite, centri che, dai risultati del questionario, sembravano presentare scostamenti significativi).
Il programma di ispezioni è coordinato dal CNT ed è attuato in collaborazione con le singole Regioni. Quale passo preliminare, è stato costituito e formato il gruppo dei certificatori regionali, in analogia con il percorso seguito per gli ispettori delle Banche Tessuti.
E’ stato richiesto ad ogni Regione di individuare un certo numero di persone, con caratteristiche suggerite dal CNT in analogia a quelle suggerite dalla Commissione Europea per la condotta delle ispezioni (esperienza sanitaria, ma non del settore, per garantire competenza ed indipendenza nella valutazione), in relazione al numero di Centri PMA presenti nella Regione.
I certificatori indicati hanno partecipato a tre edizioni di un corso teorico pratico di tre giorni, nel corso del quale sono stati affrontati aspetti relativi alla normativa, le fasi del processo di pma, il percorso di certificazione, la modulistica a supporto, più una parte pratica di mini ispezione presso un Centro PMA. A questa fase teorica segue un affiancamento pratico nelle ispezioni come osservatore, prima che il candidato possa essere inserito effettivamente nel gruppo dei certificatori. Il CNT sta sviluppando il programma ispettivo in accordo con ogni singola Regione per adattarlo alle specifiche realtà regionali. Il team ispettivo è composto da almeno un ispettore CNT ed un ispettore regionale, in ragione della grandezza del centro. In alcuni casi, potrebbe essere presente anche un esperto del settore, se l’ispezione lo dovesse richiedere. L’obiettivo della visita è quello di verificare la conformità del centro ai requisiti previsti nei Decreti Legislativi 191/2007 e 16/2010. In ogni Regione si valuta il numero di centri di II-III livello presenti, più eventuali particolarità dei centri di I livello (per esempio, la presenza di banche del seme) che potrebbero suggerire la necessità di un visita in loco e si esegue una programmazione basata sui criteri indicati precedentemente. Si verifica la disponibilità del centro in alcune date proposte dal team, poi si invia, almeno un mese prima, la lettera di comunicazione con il modulo preispezione (TED) allegato che il centro deve restituire compilato circa 10 giorni prima dell’ispezione. La visita dura uno o due giorni. Le modalità di conduzione della visita e le fasi del processo di valutazione sono esattamente le stesse sviluppate per le Banche Tessuti. Alla fine, quando il team ha concluso la valutazione con esito positivo, propone il centro per la certificazione di conformità ai D. Lgs. 191/2007 e 16/2010, che viene rilasciata solitamente a doppia firma CNT – Regione.
Il programma di visite è iniziato nel febbraio del 2011. Finora, è già stato avviato con Liguria, Friuli Venezia Giulia, Calabria, Marche, Toscana, Veneto, Puglia. Dovrà comunque coprire tutte le Regioni e prevedere una cadenza biennale nelle verifiche per confermare la certificazione.

Ad oggi, sono stati ispezionati 18 centri, oltre che un ulteriore centro a seguito della segnalazione di un evento avverso grave, e sono già state programmate altre 10 ispezioni nei prossimi quattro mesi.
Il livello di aderenza dei centri si è rivelato molto variabile, con alcuni centri veramente eccellenti, molti con alcuni scostamenti, ma risolvibili con un lavoro di adeguamento e qualcuno più problematico, per il quale il livello di scostamento si è rivelato più significativo e sul quale la Regione sta valutando come intervenire a livello di autorizzazione.
Le non conformità rilevate sono relative soprattutto ad aspetti di gestione delle strutture, del sistema qualità, dello stoccaggio, mentre, in genere, non sono stati segnalati scostamenti significativi per quanto riguarda la gestione clinica dei pazienti, le modalità di prelievo/raccolta, la tracciabilità e l’identificazione di pazienti e cellule.
Un altro ambito di attività nel quale il CNT si impegna sempre in questo settore è quello della formazione/informazione per gli operatori del settore, per aiutarli nella non sempre semplice interpretazione dei requisiti delle direttive.
Anche in questo caso le risultanze dei questionari on-line sono servite come fonte di informazione, indicando alcuni argomenti da approfondire in alcuni corsi di formazione dedicati agli operatori dei laboratori PMA. A partire dal novembre del 2010, il CNT ha organizzato con cadenza semestrale questo tipo di corsi, nei quali vengono approfonditi aspetti normativi, oltre che particolari requisiti “difficili” richiesti nei Decreti Legislativi. E’ prevista anche una parte pratica di visita presso il laboratorio classificato di una Banca Tessuti, per vedere come, in un settore simile che ha introdotto da più tempo gli stessi requisiti normativi, è stato possibile rispondere alle richieste della norma. Ad oggi, sono state organizzate quattro edizioni. Un’altra sarà effettuata a novembre e sono già state formate oltre 100 persone. Inoltre, personale del CNT interviene a convegni del settore per informare i professionisti sulle novità normative.

Conclusioni

Un sistema in atto di vigilanza e sorveglianza gioca un ruolo fondamentale nel garantire la sicurezza delle cellule riproduttive, degli embrioni e dei tessuti applicati ai pazienti. In alcuni casi, favorisce un intervento rapido da parte dei professionisti o delle autorità regolatorie per prevenire ulteriori danni. In generale, assicura lo scambio di informazioni fondamentali per supportare lo sviluppo di sistemi e procedure volte a garantire la salute di donatori e pazienti. Le visite ispettive, se svolte con spirito di collaborazione, sono vissute come momento di confronto e crescita per entrambe le parti. E’ questo l’impegno del CNT in questo ambito, supportato anche dalla collaborazione nazionale ed internazionale con altri enti regolatori simili e con i professionisti del settore.

Fiorenza Bariani
Ufficio PMA
Alessandro Nanni Costa
Direttore Centro Nazionale Trapianti, Istituto Superiore di Sanità, Roma

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Massimiliano Fanni Canelles
Massimiliano Fanni Canelles Head of CAD Nephrology and Dialysis, Health Department with University of Udine Adj. Professor in Alma Mater University in Bologna of International Cooperation Editor of SocialNews Magazine President of Auxilia Foundation Twitter. @fannicanelles Instagram @fannicanelles

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