Sulle pagine della prestigiosa rivista scientifica Science, abbiamo descritto per la prima volta al mondo un nuovo gene, chiamato TFEB, capace di controllare la produzione dei lisosomi e, opportunamente stimolato con dei farmaci, accelerare lo smaltimento dei rifiuti cellulari.
La gestione dei rifiuti è un problema che non affligge solo le istituzioni pubbliche, ma anche le nostre cellule: durante le normali attività metaboliche vengono infatti prodotte numerose sostanze di scarto, smaltite grazie a speciali “spazzini molecolari” chiamati lisosomi. Può però accadere che, a causa di un errore nel Dna, i lisosomi risultino incapaci di neutralizzare la tossicità di una particolare sostanza. Con il tempo, essa si accumula e danneggia progressivamente vari organi: il cuore, i muscoli, il sistema nervoso, le ossa, il fegato. Accade questo in un gruppo di oltre cinquanta malattie genetiche rare, quelle da accumulo lisosomiale, ognuna delle quali assume il nome dal tipo di sostanza che si accumula: avremo così la mucopolisaccaridosi quando ad accumularsi sono i mucopolisaccaridi, la ceroidolipofuscinosi quando si accumulano le lipofuscine e così via. Per quanto gravi ed invalidanti, queste malattie genetiche sono comunque tra le più promettenti in termini di sviluppo di una cura. Innanzitutto, non si manifestano dalla nascita, ma presentano un periodo di latenza più o meno lungo in cui si può intervenire per impedire l’esordio dei sintomi. È evidente che scoprire e, successivamente, mettere a punto cinquanta diverse terapie è molto oneroso e difficilmente sostenibile, considerato quanto sono rare queste patologie, ma una strada praticabile potrebbe rivelarsi quella individuata all’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Napoli. Si tratta di una vera e propria “squadra molecolare” dimostratasi capace di ripulire le nostre cellule dalle sostanze di scarto e permetterne lo smaltimento ed il riciclo. Nel 2009, sulle pagine della prestigiosa rivista scientifica Science, abbiamo descritto per la prima volta al mondo un nuovo gene, chiamato TFEB, capace di controllare la produzione dei lisosomi e, opportunamente stimolato con dei farmaci, accelerare lo smaltimento dei rifiuti cellulari. La potenzialità di questo approccio risiede nel fatto che si potrebbe applicare a svariate malattie degenerative, non solo quelle di origine genetica, come le malattie lisosomiali e la corea di Huntington, ma anche patologie decisamente più diffuse, come il Parkinson e l’Alzheimer.
Da allora, gli studi sono proseguiti “in tandem” con il Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital di Houston: qui, nel dicembre del 2010, è stato ufficialmente inaugurato un laboratorio Tigem/Telethon dedicato allo studio delle malattie da accumulo lisosomiale, posto sotto la mia direzione e fortemente voluto da un’associazione americana di pazienti fondata dai genitori di una bimba colpita da una gravissima malattia neurodegenerativa di origine genetica, quella di Batten. I risultati non si sono fatti attendere: lo scorso maggio abbiamo dimostrato, ancora una volta su Science, come il gene TFEB diriga anche la sintesi degli autofagosomi, organelli cellulari deputati a captare le sostanze di scarto ed a trasportarle ai lisosomi. Continuando con la metafora ecologica, possiamo paragonare gli autofagosomi ai camion che trasportano la spazzatura ed i lisosomi ai termovalorizzatori che la degradano: TFEB è la cabina di regia che controlla il lavoro degli uni e degli altri e che può quindi determinare l’efficienza dell’intero processo di pulizia. Dal punto di vista della ricerca di base, questa è la prima volta in cui un singolo gene si dimostra capace di dirigere l’attività di due diversi compartimenti cellulari. Da qui deriva il grande interesse della comunità scientifica internazionale ed anche la conferma che si tratta di un meccanismo dal grande potenziale applicativo.
Oggi sappiamo che agendo su TFEB possiamo aumentare non solo la capacità degradativa delle cellule, ma anche quella di intercettare le sostanze di scarto. Ciò riveste un grande significato perché, per ripulire davvero le cellule, non servono soltanto tanti “termovalorizzatori”, ma anche più “camion trasportatori”. Disponiamo, quindi, di uno strumento formidabile per controllare la gestione cellulare dei rifiuti ed evitare i danni legati a svariate malattie, non solo rare: individuando farmaci specifici in grado di attivare TFEB, il direttore d’orchestra, possiamo infatti provare a modulare di conseguenza tutti i “musicisti” coinvolti. Su questo siamo già al lavoro e la collaborazione con istituti di ricerca così all’avanguardia non può che accelerare il risultato. La sinergia con il Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, diretto da Huda Zoghbi, costituisce un ottimo esempio di come si possano combinare due eccellenze situate ai lati opposti dell’oceano ed offrire così una speranza per la cura di malattie terribili, per le quali la ricerca serve disperatamente.
Andrea Ballabio
Direttore Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Napoli;
Professore Ordinario di Genetica Medica presso la Facoltà di Medicina
e Chirurgia dell’Università Federico II di Napoli
