Il quadro degli incentivi posto in essere dalla Commissione Europea attraverso il regolamento (EC) 141/2000 non è sufficiente a colmare i vuoti legislativi degli Stati Membri, che devono quindi provvedere ad integrare la propria rete sanitaria e di R&S con politiche ad hoc, disegnate per massimizzare le reti esistenti sul proprio territorio in termini di cluster innovativi, ricerca e clinici. Inoltre, secondo i trattati dell’Unione Europea, gli Stati Membri devono provvedere a redigere piani di intervento economico-fiscali per incentivare aree R&S di particolare interesse strategico nazionale, nel pieno rispetto delle direttive relative agli aiuti di stato per il mantenimento di un sistema concorrenziale e competitivo e nel quadro della strategia di Lisbona. Ad oggi, esistono diversi set di incentivi nazionali che variano di entità e di portata in base alla priorità che il settore delle malattie rare riveste in ogni Stato Membro.
Francia
La Francia è stato il primo paese Europeo ad istituire un piano nazionale per le malattie rare. GIS Maladies Rare72 e stato creato nel 2002 per coordinare e supportare la ricerca nel settore delle malattie rare. Il piano quadriennale è supportato da un finanziamento totale pari a 22.5 milioni di euro. Il piano ha previsto anche l’istituzione di 34 centri di riferimento individuali, con un finanziamento di 10 milioni per un arco di tempo di 5 anni. Un’iniziativa fortemente voluta dal GIS e sponsorizzata dalla European Science Foundation (ESF)73 con il supporto di Leem-Recherche74, e ERDITI75, organizzazione che promuove la ricerca terapeutica e lo sviluppo di farmaci per la cura delle malattie rare. Il consorzio, di cui fanno parte diverse realtà accademiche ed industriali, promuove la valutazione di composti sviluppati o in fase di sviluppo all’interno delle aziende partecipanti. Ad oggi, hanno aderito ad ERDITI importanti imprese farmaceutiche, tra cui GlaxoSmithKline, Roche, Sanofi-Aventis e Servier, mentre sono 10 i Paesi che hanno aderito al progetto: Austria, Belgio, Croazia, Danimarca, Francia, Germania, Olanda, Polonia, Slovacchia e Spagna. Il progetto mette a disposizione delle realtà accademiche un vasto repertorio di molecole chimiche per la cura delle malattie rare e per la loro valutazione nelle fasi pre-cliniche ed eventualmente in fase clinica dietro accordo commerciale con le aziende partecipanti. GIS collabora strettamente con il Ministero della Ricerca, il Ministero della Sanità, il Ministero per lo Sviluppo Industriale, il Centro Nazionale per la Ricerca Scientifica (CNRS), INSERM, AFM, L’alleanza per le Malattie Rare (AMR) e la Cassa Nazionale d’Assicurazione per le Malattie dei Lavoratori. Gli sponsor di farmaci con designazione orfana sono esenti dal pagamento di diverse imposte (da legislazione relativa a misure sociali e sanitarie) quali: l’imposta sulla promozione di prodotti farmaceutici, l’imposta pagata dai laboratori all’AFSSAPS; la clausola di salvaguardia per i prodotti medicinali; la tassa sulle vendite dirette; la tassa sulla distribuzione dei medicinali. Inoltre, per le aziende PMI con status YIE, il Governo francese prevede l’abolizione del carico fiscale sul costo del lavoro dei ricercatori impegnati in attivita di R&D.
Germania
Il Bundesministerium fur Bildung und Forschung (BMBF)82 supporta la rete per la ricerca sulle malattie rare con un finanziamento per 10 Networks di 30 milioni su base quinquennale. I Networks includono centri di ricerca accademici, centri clinici, laboratori specializzati ed organizzazioni di pazienti per ricerca di base e clinica. Ai progetti federali si aggiungono iniziative regionali di entità più modesta, a volte promosse dalle municipalità per le università locali. I network di cui sopra si focalizzano sulla prevenzione, diagnosi e terapia delle malattie rare, della ricerca di base e clinica, al fine di generare un progetto integrato con centri clinici e laboratori diagnostici specializzati. Caratteristica dei Networks è quella di dover favorire l’interazione tra i progetti finanziati, evitando di sostenere finanziariamente un insieme di progetti indipendenti e quindi incapaci di generare massa critica e di legarsi alle iniziative di natura europea. Tra gli obiettivi fondamentali dei Networks vi sono la creazione di database epidemiologici e centri di riferimento per tessuti e DNA, l’identificazione delle origini genetiche delle malattie rare, correlazioni genotipo-fenotipo, sperimentazioni biochimiche e di biologia cellulare sulla patogenesi, metodi di documentazione delle malattie rare (reporting), procedure di testing diagnostico, studi terapeutici.
Spagna
Negli ultimi cinque anni, la Spagna ha intensificato la propria azione legislativa al fine di rafforzare l’apparato sanitario e di R&S nel settore delle malattie rare. In questa direzione, è stato costituito l’istituto di ricerca sulle malattie rare (IIER) sulle fondamenta del CISATER (1996), centro dedicato allo studio della sindrome da olio tossico e delle malattie rare84, per la promozione della ricerca di base e clinica. Allo stesso tempo, nel 2000, il Fondo per la Ricerca Sanitaria (FIS) ha incluso nelle sue priorità il settore delle malattie rare sia nei bandi per il finanziamento di attività clinica e sanitaria, sia nelle reti tematiche di ricerca cooperativa nella salute (RETICS). A questo scopo, è stato sviluppato anche il SIERE85, per coordinare le attività informative nel settore delle malattie rare e per rendere disponibile la documentazione relativa ai progetti ed alle reti attive sul territorio Spagnolo. Lo IIER fa parte dell’istituto di Salute Carlo III, individuato dalla legislazione come centro di riferimento per il settore delle malattie rare. Il CIBER e un’organizzazione virtuale (in rete) che raggruppa centri di ricerca di diverse amministrazioni nazionali e locali, pubblici o privati e suddivisi per aree tematiche. All’interno della rete del CIBER, vi sono 61 gruppi di ricerca e 535 ricercatori. Il CIBERER, con sede nell’istituto di biomedicina di Valencia, ha la missione di sostenere lo studio e la ricerca scientifica nel campo delle malattie rare con un focus nell’area genetica, molecolare, biochimica e cellulare con l’intento di migliorare l’eziologia delle malattie rare ed il meccanismo patogenico per lo sviluppo di nuove tecniche diagnostiche e strategie terapeutiche. Il centro sovrintende le seguenti aree: patologie mitocondriali, malattie metaboliche ereditarie, patologie endocrine, neurogenetica, difetti congeniti, epidemiologia genetica, instabilità genetica e predisposizione a formazione di neoplasie. Il CIBERER ha adottato diversi programmi per rafforzare la massa critica investigativa del centro: programma risorse umane per il reclutamento e training di personale qualificato; programma di progetti (intramural) per coordinare le attività interne al CIBERER; programma di formazione per rafforzare i legami con i membri del consorzio e con i professionisti nel settore sanitario; programma di appoggio all’area scientifica per organizzare la collaborazione su piattaforme condivise dai gruppi del network; programma per azioni speciali per facilitare i gruppi di ricerca che necessitano di un appoggio finanziario straordinario e immediato per un progetto di ricerca molto competitivo e con risultati rilevanti o che produca pubblicazioni scientifiche su riviste ad alto impact factor; programma per l’acquisto di strumentazioni per migliorare la ricerca. Dal 2004 al 2007, il Governo spagnolo ha investito nelle malattie rare circa 55 milioni e prosegue con finanziamenti legati soprattutto alla ricerca di base e clinica attraverso un bando di gara 2008.
Olanda
L’Olanda, come molti altri paesi della Unione Europea, azzera l’imposta di registrazione per l’immissione in commercio di un medicinale orfano se tale prodotto è gia stato autorizzato in uno o più Stati Membri e se la prevalenza è inferiore ad 1 su 150.000 abitanti (in Olanda). L’Olanda, con un programma iniziato nel 1996, con termine nel 2011, ha sviluppato uno schema incentivante del tipo bottom-up per la ricerca innovativa. Nel periodo 1998-2004 ha finanziato 50 progetti nel settore delle malattie rare per un valore di circa 9-10 milioni. Inoltre, il Governo olandese ha finanziato nel 2005 e sino al 2013, 4 progetti nel settore della terapia genica (2 per il settore delle malattie rare) con un budget di 2 milioni. Il progetto FSG/STIGON (1998-2007), dotato di un fondo di 9 milioni ha sostenuto progetti per lo start-up di aziende high-tech nel settore delle scienze della vita, incluse quelle specifiche per il settore delle malattie rare. L’Organizzazione per la Ricerca e Sviluppo nel settore della Sanità (ZonMw) finanzia un programma dedicato al settore delle malattie rare con un budget annuale di circa 2.5 milioni.
Belgio
La legge del 10 Giugno 2006 istituisce una riforma fiscale per un valore di 35milioni sulla tassa di registrazione di alcune categorie di medicinali: orfani, farmaci rimborsabili sotto la categoria Cx, i derivati del sangue. Essa prevede una dispensa per le spese di R&S (ancora da definire), una riduzione per le PMI del 35% della spesa per R&S e/o del 15% per gli investimenti in produzione; diminuzione del 5% in caso di riduzione del 25% nelle attività di marketing all’interno dello stesso esercizio. Il disegno di legge prevede quindi l’esclusione di progetti sulle malattie orfane dal calcolo per i contributi al fondo per il welfare belga, basato sul fatturato dei prodotti farmaceutici. Il Belgio ha istituito 8 centri affiliati alle università nazionali per la genetica umana, 6 università-centri clinici per mutazioni che causano deficienze metaboliche ed un gruppo dedicato al settore delle malattie rare all’interno del Fondo Nazionale per la Ricerca Scientifica. È stato istituito anche un Fondo per le malattie rare all’interno della fondazione Roi Baudoin per raggruppare le associazioni e gli stakeholder del settore, rafforzare gli intenti comunicativi e di policy anche attraverso giornate dedicate alle malattie rare (vedi www.radior.be) e di stabilire un piano nazionale a modello di quello francese.
Finlandia
L’agenzia nazionale per i medicinali finlandese94 può concedere l’esenzione dalle imposte per l’autorizzazione all’immissione in commercio, mentre è gratuita l’assistenza amministrativa e scientifica per i farmaci orfani. In termini di drug development, il fondo dedicato alla ricerca medica è particolarmente rilevante. Tekes95, l’agenzia nazionale per la tecnologia, ha lanciato nel 2001 il programma “Drug 2000”, terminato nel 2006 con l’intento di finanziare network di ricerca, incrementare la competitività di centri ed aziende, stimolare nuovo business internazionale nel settore medicale. Il fondo ammontava a circa FIM 100-150 mln. Parte di questo fondo è stato utilizzato per stimolare la ricerca per lo sviluppo di prodotti medicinali orfani.
Italia
L’Italia ha sviluppato, negli ultimi anni, una struttura legislativa ed amministrativa nel settore delle malattie rare fra le più avanzate nell’Unione Europea ed a livello mondiale. Il Sistema Sanitario Nazionale ed il Ministero della Sanità hanno approntato servizi sia a livello nazionale, sia regionale, per offrire al paziente affetto da malattie rare la migliore cura terapeutica disponibile, dall’inserimento in osservazione clinica in centri specializzati, all’accesso a più di meta dei medicinali orfani approvati per l’autorizzazione all’immissione in commercio dall’EMEA ed ai medicinali non ancora approvati per uso compassionevole, senza onere per il paziente. Il DM 279/2001 istituisce la rete nazionale delle malattie rare e predispone l’esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie per circa 350 malattie rare. Nel Giugno del 2007, è stata costituita la Consulta Nazionale delle Malattie Rare, che, con l’ausilio delle associazioni dei pazienti, dei centri regionali e del Centro Nazionale Malattie Rare (CNMR, Istituto Superiore di Sanità), si è inserita in un quadro Europeo ed internazionale per affrontare tout court la battaglia contro malattie estremamente debilitanti e mortali, al fine di raccogliere dati epidemiologici e statistici per analisi di medio lungo periodo e per migliorare la ricerca comparativa clinica in un disegno di medicina traslazionale, nel quale il paziente deve beneficiare al più presto dei benefici della R&S nel settore delle malattie rare. I DM 329/1999 e DPCM del 21 Marzo 2008 identificano le malattie croniche e le normative regionali per l’istituzione dei presidi di diagnosi di cura e i nuovi livelli essenziali di assistenza (LEA) erogati dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN), incluso il nuovo elenco delle malattie rare esenti da ticket che include ulteriori 109 patologie rare, rispetto a quelle precedentemente coperte. In questa direzione rientra l’istituzione del Registro Nazionale Farmaci Orfani (RNFO), un sistema di sorveglianza in grado di raccogliere informazioni sui farmaci orfani commercializzati in Italia, che, attualmente, sono 26 dei 44 autorizzati dall’EMEA. Sei di questi farmaci orfani hanno una determinazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), per i quali è richiesto l’inserimento dei pazienti nel registro nazionale dell’Istituto Superiore di Sanità, con raccolta di dati diagnostici e di follow up con l’intento di raccogliere dati di medio e lungo termine e determinare efficaci end point clinici. I fondi AIFA derivano da una tassa imposta a tutte le industrie farmaceutiche, pari al 5% degli stanziamenti per le attività promozionali. Infatti, le risorse confluite nel Fondo nel 2003 e 2004, ammontanti complessivamente a 94 milioni, sono state destinate per il 50% al fondo nazionale per l’impiego di farmaci orfani per le malattie rare e di medicinali che rappresentano una speranza di cura, in attesa della commercializzazione di prodotti destinati a gravi patologie. Il resto è stato devoluto alla promozione della ricerca indipendente ed alla realizzazione di programmi di farmacovigilanza attiva di concerto con le regioni. Le richieste di accesso al fondo per le malattie rare sono inoltrate all’AIFA, attraverso le regioni, dai centri di riferimento che hanno in cura i malati o da strutture specialistiche individuate dalle regioni con la definizione della diagnosi e del piano terapeutico. Inoltre, la finanziaria 2008 ha stabilito incentivi alla ricerca, quindi anche per il settore delle malattie rare, attraverso l’incremento del tetto del credito di imposta per R&S da 15 a 50 milioni di euro e dell’aliquota sulle commesse pubbliche, passata dal 15% al 40%.
Fabio Pammolli
Direttore della Fondazione C.E.R.M. (Competitività, Regolazione, Mercati)
docente di Economia e Management presso l’Università di Firenze
Massimo Riccaboni
Professore Associato di Economia e Management presso l’Università di Firenze
Laura Magazzini
Ricercatrice in Econometria presso l’Università di Verona